Normas Jurídicas
de Nicaragua
Materia: Salud
Rango: Normas Técnicas
-
PRODUCTOS FARMACÉUTICOS
MEDICAMENTOS PARA USO HUMANO REQUISITOS DE REGISTRO SANITARIO
(ANEXO 1 DE LA RESOLUCIÓN No. 333-2013 (COMIECO-LXVl)
NTON 19 005-06-RTCA, Aprobada el 11 de Julio de 2014
Publicada en La Gaceta No. 181 del 25 de Septiembre de 2014
CERTIFICACIÓN
La infrascrita Secretaria Ejecutiva de la Comisión Nacional de
Normalización Técnica y Calidad, CERTIFICA que en el Libro
de Actas que lleva dicha Comisión, en los folios que van de la
ciento treinta y cinco (135) a la ciento treinta y
nueve (139), se encuentra el Acta No. 001-14 "Primera Reunión
Ordinaria de la Comisión de Normalización Técnica y Calidad
(CNNC)", la que en sus partes conducentes, expone: En la
ciudad de Managua, República de Nicaragua, a las nueve de la mañana
del viernes veintiocho de febrero del año dos mil catorce, reunidos
en la Sala de Conferencias del Despacho del Ministro de Fomento,
Industria y Comercio (MIFIC), por notificación de convocatoria
enviada el 20 de febrero del dos mil trece previamente a los
Miembros de la Comisión, por la
Cra. Sofana Úbeda Cruz, Viceministra del MIFIC, a solicitud
del Cro. Orlando Solórzano, Presidente de la CNNC, de conformidad a
lo establecido en el Reglamento Interno de Organización y
Funcionamiento de la Comisión Nacional de Normalización Técnica y
Calidad (CNNC), están presentes los Miembros titulares y delegados
de la CNNC: Orlando Solórzano
Delgadillo, Ministro de Fomento, Industria y Comercio
(MIFIC) y Presidente de la CNNC; José Abraham Mercado, en representación
del Ministro Agropecuario y Forestal (MAGFOR); Hilda Espinoza, en
representación de la Ministra del Ambiente y los Recursos Naturales
(MARENA); Osear Escobar, en representación del Ministro de
Transporte e Infraestructura (MTI); Fernando Ocampo, en representación
del Ministro de Energía y Minas (MEM); Francisco Javier Vargas, en
representación de las Organizaciones Privadas del Sector
Agropecuario; Eduardo Fonseca
Fábregas, en representación de las Organizaciones Privadas
del Sector Comercial; Zacarías Mondragón, en representación de las
Organizaciones Privadas del Sector Industrial; Brenda Ayerdis
Castillo, en representación de las Organizaciones de los
Consumidores (Liga de Defensa del Consumidor de Nicaragua
(LIDECONI); María del Carmen Fonseca, en representación de las
Organizaciones Privadas del Sector Científico-Técnico. Asimismo,
participan en esta Sesión, los siguientes invitados especiales:
Noemí Solano Lacayo, Ingrid Matuz
Vado, Sara María Zavala, Karla Brenes Sirias, Salvador Guerrero,
Melvin Escobar y Denis Saavedra, todos ellos del MIFIC. El
compañero Orlando Solórzano Delgadillo, en calidad de Presidente de
la CNNC procede a dar las palabras de bienvenida. (...). IV Presentación y aprobación de Normas
Nicaragüense. Se presentan para aprobación de la CNNC un
total de 21 normas nicaragüenses, de las cuales diez (10) son
normas técnicas voluntarias y once (11) normas técnicas
obligatorias. (...). Normas
Técnicas Obligatorias Nicaragüenses aprobadas: 8) NTON 19 005 -
06/RTCA 11. 03.42:06 Producto farmacéuticos. Medicamentos para uso
humano. Buenas Prácticas de Manufactura para la Industria
Farmacéutica (...). No habiendo otro asuntos que tratar se
levanta la sesión y después de leída la presente acta, se aprueba,
ratifica y firman el día veintiocho de febrero del dos mil trece.
09 Orlando Solórzano (Legible) - Ministro MIFIC, Presidente de la
CNNC 09 Sara María Zavala (Legible), Secretaria Ejecutiva
CNNC". A solicitud del Ministerio de Salud extiendo, en una
hoja de papel común tamaño carta, esta CERTIFICACIÓN, la cual es
conforme con el documento original con el que fue cotejada, para su
debida publicación en La Gaceta, Diario Oficial de la República, y
la firmo, sello y rubrico en la ciudad de Managua a los 11 días del
mes de julio del año dos mil catorce. (F) SARA MARÍA ZAVALA H. Secretaría
Ejecutiva Comisión Nacional de Normalización Técnica y
Calidad.
ANEXO DE LA RESOLUCIÓN No. 339-20 1
4
(COMIECO-LXVII)REGLAMENTO TÉCNICO NTON 19 005 - 06/RTCA
CENTROAMERICANO 1 1.03.42:07
PRODUCTOS FARMACÉUTICOS
MEDICAMENTOS DE USO HUMANO BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA PARA
LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA
Correspondencia: Este reglamento tiene correspondencia con
el informe 32 elaborado por el Comité de Expertos de la
Organización Mundial de la Salud.
ICS 1 1 .000 RTCA 1 1 .03.42:07
Reglamento Técnico Centroamericano editada por:
· Ministerio de Economía, MINECO
· Organismo Salvadoreño de Reglamentación Técnica, OSARTEC
· Ministerio de Fomento, Industria y Comercio, MIFIC
· Secretaria de Industria y Comercio, SIC
Ministerio de Economía, Industria y Comercio, MEIC
INFORME
Los respectivos Comités Técnicos de Normalización a través de los
Entes de Normalización de los Estados Miembros que Integran la
Región Centroamericana, y sus sucesores, son los organismos
encargados de realizar el estudio o la adopción de los Reglamentos
Técnicos. Están integrados por representantes de la Empresa
Privada, Gobierno, Organismos de Protección al Consumidor y
Académico Universitario.
Este documento fue aprobado como Reglamento Técnico Centroamericano
RTCA 11. 03. 4 2: 0 7 PRODUCTOS FARMACÉUTICOS. MEDICAMENTOS DE USO
HUMANO. BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA PARA LA INDUSTRIA
FARMACEUTICA, por los Subgrupos de Medidas de Normalización y
Medicamentos y Productos Afines de la Región Centroamericana. La
oficialización de este Reglamento Técnico, conlleva la aprobación
por el Consejo de Ministros de Integración Económica
(COMIECO).
MIEMBROS PARTICIPANTES DEL COMITÉ
Por Guatemala:
Ministerio de Salud Pública y Asistencia Social
Por El Salvador:
Dirección Nacional de Medicamentos
Por Nicaragua:
Ministerio de Salud
Por Honduras:
Secretaria de Salud Pública
Por Costa Rica
Ministerio de Salud
1. OBJETO
El presente reglamento técnico establece los principios y
directrices de las Buenas Prácticas de Manufactura que regulan
todos los procedimientos involucrados en la manufactura de
productos farmacéuticos a fin de asegurar la eficacia, seguridad y
calidad de los mismos.
2. AMBITO DE APLICACIÓN
Es de aplicación a los laboratorios fabricantes de productos
farmacéuticos en los países centroamericanos.
3. DOCUMENTOS A CONSULTAR
Para la adecuada interpretación y aplicación del presente
reglamento se podrá consultar los siguientes documentos:
- Informe 32. Serie de informes técnicos 823, Comité de expertos de
la OMS en especificaciones para las preparaciones Farmacéuticas
Ginebra 1 992
- Guía de inspección y autoinspección de Buenas Prácticas de
Manufactura para la Industria Farmacéutica de los países
centroamericanos.
RELACIÓN ENTRE
OPERACIONES DE FABRICACIÓN Y LICENCIA SANITARIA/PERMISO SANITARIO D
E FUNCIONAMIENTO.
El laboratorio fabricante velará porque todas las operaciones de
fabricación se lleven a cabo de conformidad con la información
aprobada en la Licencia Sanitaria o Permiso sanitario de
funcionamiento otorgado por la Autoridad Reguladora del país.
5. DEFINICIONES
Para los efectos de este reglamento se establecen las siguientes
definiciones:
5.1 Acondicionamiento: todas las operaciones, incluidos el
llenado y el etiquetado, necesarias para convertir un producto a
granel en producto terminado.
5.2 Agua calidad farmacéutica o purificada: es el agua
tratada que se emplea como excipiente en la producción de
preparaciones no parenterales y en otras aplicaciones
farmacéuticas, tal como la limpieza de determinados equipos y
componentes que entran en contacto con el producto no
parenteral.
5.3 Agua para inyección: es el agua que se emplea como
excipiente en la preparaciones parenterales y en otras
preparaciones donde se debe controlar el contenido de endotoxinas,
así como en otras aplicaciones farmacéuticas tal como para la
limpieza de determinados equipos y componentes que entran en
contacto con el producto parenteral.
5.4 Aprobado: condición que se establece cuando los
resultados de las pruebas cumplen con las especificaciones
establecidas, para que los componentes de la formulación y del
empaque, productos en proceso, productos semielaborados y productos
terminados puedan ser usados o distribuidos.
5.5 Aseguramiento de la calidad: es el conjunto
de medidas y procedimientos definidos con el fin de
asegurar que los productos elaborados sean de la calidad necesaria
para el uso al que están destinados.
5.6 Área limpia: área que cuenta con un control definido del
medio ambiente respecto a la contaminación con partículas,
microorganismos, con instalaciones construidas y usadas de tal
manera que se reduzca la introducción, generación y retención de
contaminantes dentro del área.
5.7 Área aséptica: es el área limpia que cumple con los
requisitos de aire grado A. establecido en el anexo A de este
reglamento.
5.8 Área segregada: espacio separado físicamente y autónomo
de otras áreas, destinadas a la producción de productos
específicos. Debe tener una esclusa, un sistema de aire
independiente, flujo de materiales y personal que evite la
contaminación y la contaminación cruzada.
5.9 Autoridad reguladora: es la autoridad sanitaria de cada
uno de los países centroamericanos.
5.10 Autoinspección: inspección efectuada por personal
técnico calificado propio de la Empresa; que evalúa periódicamente
el cumplimiento de las buenas prácticas de manufactura.
5.11 Auditoría: revisión de actividades específicas
efectuada con la finalidad de establecer el cumplimiento de los
procedimientos establecidos según buenas prácticas de
manufactura.
5.12 Auditoría de la calidad: consiste en un examen y
evaluación parcial o total del sistema de calidad con el propósito
de cumplir y mejorarlo.
5.13 Buenas prácticas de laboratorio: conjunto de normas,
procedimientos operativos y prácticas, para garantizar que los
datos generados por un laboratorio de Control de Calidad son
íntegros, confiables, reproducibles y de calidad.
5.14 Buenas prácticas de manufactura: conjunto de
procedimientos y normas destinados a garantizar la producción
uniforme de los lotes de productos farmacéuticos que cumplan las
normas de calidad.
5.15 Calibración: proceso mediante el cual se establece si
el desempeño de un instrumento satisface las especificaciones
establecidas.
5.16 Calidad: naturaleza esencial de un producto y la
totalidad de sus atributos y propiedades, las cuales determinan su
idoneidad para los propósitos a los cuales se destina.
5.17 Calificación de equipo: acción de demostrar y
documentar que el equipo o los sistemas auxiliares están
correctamente instalados, trabajan y conducen realmente a los
resultados esperados.
5.18 Certificado de análisis o informe de análisis:
documento que especifica el resultado de las pruebas, de una
muestra representativa del material evaluado.
5.19 Código o número de lote: combinación de letras, número
o símbolos que sirven para la identificación de un lote y bajo el
cual se amparan todos los documentos referentes a su manufactura y
control.
5.20 Contaminación: es la presencia de entidades físicas,
químicas y biológicas indeseables.
5.21 Contaminación cruzada: contaminación de un material o
de un producto semielaborado o de un producto terminado con otro
material o producto durante el proceso de producción.
5.22 Contrato a terceros: instrumento público
debidamente autorizado en el que se acuerda la realización de la
producción, el análisis o ambos en los productos farmacéuticos por
otro laboratorio.
5.23 Control de calidad: sistema planificado de
actividades cuyo propósito es verificar la calidad del
producto.
5.24 Control de cambios: programa destinado a documentar
cualquier cambio o variación, planeada o temporal, a un proceso
validado de manufactura.
5.25 Control de proceso: pruebas, ensayos y mediciones
efectuadas durante la elaboración de un producto, incluyendo su
acondicionamiento destinado para asegurar que el producto
resultante cumple con las especificaciones.
5.26 Cuarentena: situación de aislamiento de materiales
tales como materias primas, material de condicionamiento, productos
semielaborados, a granel o terminados pendientes del dictamen del
departamento de control de calidad para su aprobación o
rechazo.
5.27 Concentración: es la cantidad de principio activo
presente en el medicamento reportada en el sistema de unidades de
medición definidas internacionalmente. (SI)
5.28 Devolución: retorno de un medicamento al fabricante o
distribuidor.
5.29 Eficacia: capacidad de un medicamento para producir los
efectos terapéuticos propuestos.
5.30 Envase primario o empaque primario: es todo recipiente
que tiene contacto directo con el producto, con la misión
específica de protegerlo de su deterioro, contaminación o
adulteración y facilitar su manipulación.
5.31 Envase secundario o empaque secundario: envase
definitivo de distribución y comercialización o material de empaque
dentro del cual se coloca el envase primario que contiene al
producto.
5.32 Esclusa: un lugar cerrado, con dos puertas, que
se interpone entre dos o más ambientes con diferentes
requerimientos de limpieza.
5.33 Especificaciones: Descripción de los requisitos
que debe satisfacer el material inicial, el material de empaque y
los productos intermedios, a granel y terminados. Dichos requisitos
incluyen propiedades físicas, químicas y de ser posible
biológicas.
5.34 Estabilidad: capacidad que tiene un producto, de
mantener por determinado tiempo sus propiedades originales, dentro
de las especificaciones establecidas.
5.35 Estándar de referencia primario: aquella sustancia que
ha demostrado, a través de una serie de análisis, ser un material
de alta pureza obtenido de una fuente oficial reconocida.
5.36 Estándar de referencia secundario: sustancia de calidad
y pureza establecida, comparada con un estándar de referencia
primario, usado como estándar de referencia para análisis rutinario
del laboratorio.
5.37 Experto: persona que debe poseer educación
científica y experiencia práctica que le permitan tener criterio
profesional independiente, basado en la aplicación de principios
científicos a los problemas prácticos que se presenten en la
fabricación y control de la calidad de los productos
farmacéuticos.
5.38 Fabricación o manufactura: todas las operaciones
involucradas en la compra de materiales y productos, producción,
control de calidad, aprobación, almacenamiento, distribución del
producto terminado y los controles relacionados.
5.39 Fórmula maestra: documento en el cual se establecen los
materiales de inicio y las cantidades respectivas que serán usadas
en la fabricación de un medicamento, incluye además una descripción
de las operaciones de producción y los detalles de los controles
específicos que se emplearan durante el proceso.
5.40 Fecha de fabricación o fecha de manufactura: fecha de
cada lote de producto, la cual se refiere al mes y año en que se
llevó a cabo la fabricación del producto.
5.41 Fecha de expiración o fecha de vencimiento: fecha
colocada en el material de empaque primario y secundario de un
producto por lote fabricado, para indicar la fecha hasta la cual se
espera que el producto satisfaga las especificaciones de
calidad.
5.42 Forma farmacéutica: es la forma física que se le da a
un medicamento, la cual facilita la dosificación del o de los
principios activos para que puedan ejercer su acción en el lugar y
tiempo.
5.43 Garantía de calidad: ver aseguramiento de
calidad.
5.44 Identidad: presencia del ingrediente activo en un
producto farmacéutico, según lo indique su especificación.
5.45 Laboratorio fabricante: entidad autorizada con
instalaciones diseñadas, para realizar todas las operaciones que
involucran la fabricación de productos farmacéuticos.
5.46 Libros oficiales: aquellos reconocidos por los países
centroamericanos mediante disposiciones reglamentarias
vigentes.
5.47 Licencia sanitaria o permiso sanitario de
funcionamiento: documento emitido por la autoridad reguladora
que autoriza al laboratorio fabricante para la manufactura de
medicamentos previo cumplimiento de los requisitos
establecidos.
5.48 Limpieza: es un procedimiento que se aplica para
remover la suciedad y residuos.
5.49 Lote: cantidad de producto que se fabrica en un ciclo
de producción. La característica esencial del lote es su
homogeneidad.
5.50 Materia prima: toda sustancia de calidad definida
empleada en la producción de un medicamento, con exclusión de los
materiales de acondicionamiento.
5.5 1 Materiales: toda materia prima, material de empaque o
acondicionamiento que es empleado en la fabricación de un
producto.
5.52 Material de empaque o de acondicionamiento: cualquier
material empleado en el acondicionamiento de medicamentos. El
material de acondicionamiento se clasifica en primario o secundario
según que esté o no en contacto directo con el producto.
5.53 Medicamento: sustancia simple o compuesta, natural,
sintética o mezcla de ellas, con forma farmacéutica definida
empleada para diagnosticar, tratar, prevenir enfermedades o
modificar una función fisiológica de los seres humanos.
5.54 Muestra: parte o porción finita representativa de un
material, un lote de producción, o de medicamentos almacenados,
transportados o en uso que se someten a análisis a efecto de
verificar las características de calidad o su adecuación para el
uso.
5.55 Muestra de retención: cantidad de unidades
representativa de cada lote de producto terminado, materia prima o
material de envase, almacenada por un período de tiempo establecido
y en cantidad suficiente para repetir el análisis completo.
5.56 Muestreo: procedimiento establecido para realizar la
toma de una muestra homogénea.
5.57 Orden de producción: documento en el cual se registra
la fórmula farmacéutica, las cantidades de cada uno de los
ingredientes y autoriza su dispensación para la producción, de
acuerdo a las instrucciones contenidas en la fórmula maestra.
5.58 Orden de envasado y empaque: documento que especifica
las cantidades de material de envase y empaque que son utilizadas
en el acondicionamiento de un lote, incluye una descripción de los
procedimientos y precauciones, así como los controles durante el
proceso.
5.59 Política de calidad: conjunto de directrices y
objetivos de una organización con respecto a la calidad, expresados
de manera formal por la alta gerencia.
5.60 Potencia: contenido de principio activo o fármaco
presente en un producto farmacéutico o en una unidad de
dosificación.
5.61 Principio activo: sustancia dotada de un efecto
farmacológico específico o que sin poseer actividad, al ser
administrado en el organismo la adquiere luego que sufren cambios
en su estructura química.
5.62 Procedimiento: descripción de las operaciones que deben
realizarse, las precauciones que deben tomarse y la medidas que
deben aplicarse relacionadas directa o indirectamente con la
fabricación de un medicamento.
5.63 Procedimiento operativo estándar: procedimiento escrito
autorizado que contiene instrucciones para realizar operaciones que
son específicas para un producto o material determinado.
5.64 Proceso aséptico: aquel según el cual se extreman las
medidas para evitar la contaminación microbiana de los productos,
equipos y componentes que han sido previamente esterilizados o
sanitizados.
5.65 Producción: todas las operaciones involucradas en la
elaboración de un producto farmacéutico, desde la recepción de los
materiales, hasta la obtención del producto terminado.
5.66 Producto a granel: producto que ha pasado por todas las
fases de producción excepto el acondicionamiento final.
5.67 Producto intermedio o semielaborado: es aquel que se
encuentra en alguna de las fases intermedias de su proceso que
antecede a la forma farmacéutica definitiva.
5.68 Producto terminado: producto que ha pasado por todas
las fases de producción.
5.69 Protocolo de validación: documento en el que se
describe las actividades que se realizan en una validación,
incluidos en los criterios de aceptación para la aprobación de un
proceso de fabricación o parte del mismo.
5.70 Prueba de identidad: prueba diseñada para
mostrar de manera inequívoca que las muestras examinadas contienen
el principio o principios activos rotulados.
5.71 Pureza: grado en que una entidad química o biológica
está presente en otra.
5.72 Registro de producción: documento que recopila
la historia de cada lote de producto y todas las demás
circunstancias importantes que pueden afectar a la calidad del
producto final.
5.73 Reanálisis: análisis requerido para verificar
que la materia prima, material de acondicionamiento o producto
terminado, cumple las especificaciones con las que fue aprobado
originalmente.
5.74 Reproceso: procedimiento que se aplica a un producto
intermedio o producto terminado que no haya salido de la planta
farmacéutica, para lograr que alcance los criterios de
aceptación.
5.75 Rendimiento: comparación, con un margen de tolerancia
por las variaciones normales entre la cantidad del producto o
materiales teóricamente producidos o empleados y la cantidad
realmente producida o empleada.
5.76 Sanitación: Control del desarrollo y reproducción de
microorganismos patógenos del medio ambiente, mediante métodos
físicos y químicos.
5.77 Validación: acción documentada que demuestra que
un procedimiento, proceso, equipo, material, actividad o sistema
conducen a los resultados previstos.
6. DE LOS REQUISITOS
6.1 De la autorización de funcionamiento.
Los laboratorios fabricantes de productos farmacéuticos deben tener
permiso sanitario de funcionamiento o licencia sanitaria
correspondiente, de acuerdo a los requisitos legales establecidos
por la Autoridad Reguladora de cada país centroamericano.
5. ORGANIZACIÓN Y PERSONAL
7.1 Organización
7.1.1 De los organigramas.
La organización de la empresa debe estar documentada en un
organigrama general que indique claramente la estructura jerárquica
y en organigramas específicos de los departamentos. Los cuales
deben estar vigentes y firmados por las personas
responsables.
7.1.2 Descripción de puestos.
Debe existir una descripción escrita de las funciones y
responsabilidades de cada puesto incluido en el organigrama y se
especificará el grado académico y las habilidades que el personal
debe tener para ocuparlos.
7.1.3 Del Director Técnico o Regente Farmacéutico.
El laboratorio fabricante de productos farmacéuticos debe tener una
Dirección Técnica o Regencia Farmacéutica la cual estará a cargo de
un profesional farmacéutico, durante el horario de su
funcionamiento, cuyo puesto estará incluido dentro del organigrama
general. Esta dirección es responsable de cuanto afecte la
eficacia, seguridad y calidad de los medicamentos que se formulen,
elaboren, manipulen, almacenen y distribuyan, así como el
cumplimiento de las disposiciones legales y reglamentarias que
demande la operación del establecimiento que regenta. Es solidario
en esta responsabilidad, el representante legal de la empresa. En
casos de jornadas continuas o extraordinarias el regente debe
garantizar los mecanismos de supervisión de acuerdo a la
legislación nacional de cada Estado Parte.
7.2 Personal
7.2.1 Del personal.
El laboratorio fabricante debe disponer de personal con la
calificación y/o experiencia práctica necesaria. Las
responsabilidades encargadas a cada persona no deben ser tan
numerosas como para constituir un riesgo para la calidad.
7.2.2 De los responsables de las áreas técnicas.
Los profesionales farmacéuticos o profesionales calificados,
responsables de las unidades de investigación y desarrollo,
producción, control y garantía de la calidad deben tener
experiencia técnica para el puesto que ocupen.
7.2.3 De la calificación del personal.
Toda persona que labore en la industria farmacéutica, debe tener
preparación académica, capacitación y experiencia o una combinación
de esas condiciones, para ocupar el puesto al que se le
asigne.
7.3 Responsabilidades del personal
7.3.1 De las responsabilidades de la dirección de
producción. Las responsabilidades de la dirección de producción
son:
a. Asegurar que los productos se fabriquen y almacenen en
concordancia con la documentación aprobada, a fin de obtener la
calidad prevista.
b. Aprobar los documentos maestros relacionados con las operaciones
de producción, incluyendo los controles durante el proceso y
asegurar su estricto cumplimiento.
c. Garantizar que la orden de producción esté completa y firmada
por las personas designadas, antes de que se pongan a disposición
del Departamento asignado.
d. Vigilar el mantenimiento del Departamento en general,
instalaciones y equipo.
e. Garantizar que los procesos de producción, se realizan bajo los
parámetros definidos.
f. Autorizar los procedimientos del Departamento de Producción y
verificar que se cumplan.
g. Asegurar que se lleve a cabo la capacitación inicial y continua
del personal de producción y que dicha capacitación se adapte a las
necesidades.
h. Otras funciones inherentes al puesto.
7.3.2 De las responsabilidades de la dirección de control de
calidad.
Las responsabilidades de la Dirección de Control de Calidad
son:
a. Aprobar o rechazar, según procede, las materias primas,
materiales de envase y empaque, producto intermedio, a granel y
terminado.
b. Revisar que toda la documentación de un lote de producto que se
ha finalizado, esté completa, la cual también puede ser
responsabilidad de garantía de calidad.
c. Aprobar las instrucciones de muestreo, métodos de análisis y
otros procedimientos de Control de Calidad y verificar las
especificaciones.
d. Aprobar y controlar los análisis llevados a cabo por contrato a
terceros.
e. Vigilar el mantenimiento del Departamento, las instalaciones y
los equipos.
f. Verificar que se efectúen las validaciones correspondientes a
los procedimientos analíticos y de los equipos de control.
g. Asegurar que se lleve a cabo la capacitación inicial y continua
del personal de Control de Calidad y que dicha capacitación se
adapte a las necesidades.
h. Otras funciones propias del departamento de control de
calidad.
7.3.3 De las responsabilidades compartidas de la dirección de
producción y de control de calidad.
Los responsables de Producción y Control de Calidad deben compartir
o ejercer responsabilidades relativas a la calidad, las cuales son
las siguientes:
a. Autorizar los procedimientos escritos y otros documentos,
incluyendo sus modificaciones.
b. Vigilar y controlar las áreas de producción.
c. Vigilar la higiene de las instalaciones de las áreas
productivas.
d. Validar los procesos, calificación y calibración de los equipos
e instrumentos.
e. Capacitar.
f. Participar en la selección, evaluación (aprobación) y control
los proveedores de materiales, de equipo y otros, involucrados en
el proceso de producción.
g. Aprobar y controlar la fabricación por terceros.
h. Establecer y controlar las condiciones de almacenamiento de
materiales y productos.
i. Conservar la documentación.
j. Vigilar el cumplimiento de las Buenas Prácticas de
Manufactura.
k. Inspeccionar, investigar y muestrear con el fin de controlar los
factores que puedan afectar a la calidad.
7.4 Capacitación
7.4.1 De la inducción.
Todo empleado de nuevo ingreso, debe recibir capacitación
inductiva. La asistencia a esta capacitación debe quedar
documentada. La capacitación debe ser general en las Buenas
Prácticas de Manufactura y especifica de acuerdo a las funciones y
atribuciones asignadas, antes de ingresar a su puesto de trabajo.
El personal administrativo debe recibir inducción general en Buenas
prácticas de manufactura.
7.4.2 De la capacitación continua.
La capacitación debe ser continua y acorde con las funciones
propias del puesto, de igual manera con las regulaciones y
procedimientos escritos de las Buenas Prácticas de Manufactura en
todo aquello relacionado con el puesto que ocupa y debe quedar
documentada.
7.4.3 De la planificación.
La capacitación en Buenas Prácticas de Manufactura, debe
realizarse, de acuerdo a una planificación establecida y aprobada,
por las personas responsables en la empresa y debe garantizar el
conocimiento de dichas prácticas. Esta debe efectuarse como mínimo
dos veces al año
7.4.4 De las evaluaciones.
Se debe realizar una evaluación del programa de capacitación, su
ejecución y resultados de acuerdo a una planificación establecida,
quedando debidamente documentada.
7.4.5 De la capacitación específica.
El personal que labore en áreas estériles o áreas donde se manejen
sustancias activas, tóxicas, infecciosas o sensibilizantes (B
lactámicos, citostáticos y hormonales), debe recibir capacitación
específica, la cual debe evaluarse en forma periódica. Se deben
mantener los registros.
7.4.6 De los visitantes.
Se restringirá el acceso de los visitantes o del personal no
específicamente capacitado a las áreas de producción y control de
calidad. Si esto fuera inevitable, se les dará información previa,
especialmente sobre higiene personal y uso de ropa protectora.
Dicho ingreso debe ser objeto de supervisión. Esta restricción se
divulgará por medio de rótulo colocado visiblemente antes del
ingreso.
7.5 Salud e higiene del personal
7.5.1 De la salud del personal.
Todo el personal al ser contratado y durante el tiempo de empleo
debe someterse a exámenes médicos, de acuerdo a las áreas de
desempeño, para asegurar que sus condiciones de salud no afectan la
calidad del producto que se está fabricando. El laboratorio
fabricante será el responsable que el personal presente anualmente
de acuerdo a la legislación de cada país la certificación médica su
equivalente, garantizando que no padece de enfermedades
infectocontagiosas.
7.5.2 Del control de la salud del personal que labora en áreas
especiales.
El personal que labora en áreas de producción de B-lactámicos,
sustancias tóxicas, organismos sumamente activos, citostáticos y
hormonales, deben poseer un control de salud, de manera que,
garantice la integridad física de los mismos.
7.5.3 De los aspectos relacionados con las condiciones de
salud.
No debe intervenir en la producción de medicamentos ninguna persona
afectada por una enfermedad infecciosa o que tenga heridas abiertas
en la superficie del cuerpo. El fabricante debe instruir al
personal para que informe acerca de todos los estados de salud que
puedan influir negativamente en los productos.
7.5.4 De los procedimientos de higiene personal.
Los procedimientos relacionados con la higiene personal incluyendo
el uso de ropas protectoras, se aplican a todas las personas que
ingresan a las áreas de producción, incluyendo empleados
temporales, permanentes y visitantes.
7.5.5 De la protección del personal.
El personal dedicado a la producción, que esté en contacto directo
con los productos debe usar uniforme de manga larga, limpio, sin
bolsas en la parte superior de la vestimenta confortable y
confeccionada con un material que no desprenda partículas, botones
escondidos; y protección como gorros que cubran la totalidad del
cabello, mascarillas, guantes y zapatos especiales (cerrados, suela
antideslizante). Los requerimientos de indumentaria para cada tipo
de área, se deben definir por escrito.
7.5.6 De las prohibiciones en las áreas de producción,
almacenamiento, y Control de Calidad.
Se prohíbe comer, beber, fumar, masticar, así como guardar comida,
bebida, cigarrillos, medicamentos personales en las áreas de
producción y cualquier otra área donde esas actividades puedan
influir negativamente en la calidad de los productos. El personal
no debe usar maquillaje, joyas, relojes, teléfonos celulares,
radio-localizadores, ni ningún instrumento ajeno al uniforme, en
áreas de riesgo para el producto. No debe llevar barba bigote al
descubierto, durante la jornada de trabajo en los procesos de
dispensado, producción y subdivisión. El uniforme de trabajo debe
ser usado exclusivamente en las áreas para las que fue diseñado,
según los procedimientos escritos que lo definen. Esta prohibición
debe indicarse por medio de rótulos visibles colocados previo al
ingreso al área de producción.
7.5.7 De los hábitos higiénicos del personal.
Todas las personas involucradas en el proceso de fabricación deben
tener buenos hábitos higiénicos. Será obligación del personal
lavarse las manos antes de ingresar a las áreas de producción,
especialmente después de utilizar los servicios sanitarios y
después de comer. Se deben colocar rótulos visibles referentes a
esta obligación.
7.5.8 De los controles microbiológicos.
El laboratorio debe realizarle al personal los controles
microbiológicos de manos y otros, de acuerdo a las áreas de
desempeño, a un programa y procedimiento establecido.
7.5.9 De los primeros auxilios.
La empresa debe contar con un botiquín y área destinada a primeros
auxilios.
8. EDIFICIOS E INSTALACIONES
8.1 Ubicación, diseño y características de la
construcción
8.1.1 De las generalidades.
Las instalaciones deben diseñarse, construirse, remodelarse y
mantenerse de forma conveniente a las operaciones que deben
realizarse. Su disposición y diseño deben tender a minimizar el
riesgo de errores y a permitir limpieza y mantenimiento efectivo
para evitar la contaminación cruzada, la acumulación de polvo o
suciedad y, en general, cualquier efecto negativo sobre la calidad
de los productos.
8.1.2 De los planos y diagramas
El laboratorio fabricante debe contar como mínimo con los
siguientes planos y diagramas actualizados:
Planos de construcción y remodelaciones.
Plano de distribución de áreas.
Diagrama de flujo de personal.
Diagrama de flujo de materiales.
Diagrama de flujo de procesos.
Plano de servicios (aire
acondicionado, aire comprimido, aguas, desagües, aguas servidas,
aguas · negras, electricidad, vapor, vapor puro y gases.
Plano de evacuación del personal en caso de emergencia y plano de
ubicación de salidas de emergencia.
Diagrama del sistema de tratamiento de aguas para la
producción.
8.1.3 De la ubicación.
Las instalaciones deben estar ubicadas en un ambiente tal, que
consideradas en conjunto con las medidas destinadas a proteger las
operaciones de fabricación, ofrezcan el mínimo riesgo de contaminar
materiales o productos.
8.1.4 Del mantenimiento.
El laboratorio fabricante debe ser mantenido en excelentes
condiciones de uso. Deben existir procedimientos y registros de los
mantenimientos realizados periódicamente a las instalaciones y
edificios.
8.1.5 De la protección.
Las instalaciones deben diseñarse y equiparse de tal forma que
ofrezcan la máxima protección contra el ingreso de animales.
8.1.6 Del flujo.
El flujo de los materiales y del personal a través del laboratorio
fabricante, debe estar diseñado de tal manera que no permita
confusión, contaminación ni errores. Las áreas de acceso
restringido deben estar debidamente delimitadas e
identificadas.
8.1.7 De las áreas de paso.
Las áreas de producción, almacenamiento y control de calidad no
deben utilizarse como lugar de paso por el personal que no trabaje
en las mismas
8.1.8 De las instalaciones especiales.
Las operaciones para la fabricación de B-lactámicos, citostáticos,
productos biológicos y productos no farmacéuticos, deben realizarse
en edificios separados y autónomos o instalaciones independientes y
autónomas, en ambos casos deben demostrar que no hay contaminación
cruzada y contaminación al exterior.
Los productos tales como hormonas, homeopáticos y productos
naturales con indicación terapéutica deben fabricarse en áreas
segregadas, pudiéndose trabajar por campaña, validando sus procesos
de limpieza y producción.
Nota
Edificios separados y autónomas o instalaciones independientes y
autónomas son aquellas con las siguientes características:
entradas y salidas independientes para el personal y materiales,
con su respectivas áreas de vestidores, servicios sanitarios,
almacenamiento de materias primas, dispensado, elaboración,
envasado y empaque, equipo y lavado de equipos, sistemas de agua
residual, sistema de aire, documentación, personal, control de
calidad en proceso, comedor, lavandería.
8.1.9 De las condiciones ambientales.
Las condiciones de iluminación, temperatura, humedad y ventilación
no deben influir negativamente, directa o indirectamente en los
productos durante su producción y almacenamiento.
8.1.10 De la ubicación de equipos y materiales.
Las áreas de trabajo y almacenamiento deben permitir la ubicación
lógica de los equipos y materiales de tal forma que se reduzca al
mínimo el riesgo de confusión entre los distintos productos y sus
componentes, se evite la contaminación cruzada, se reduzca el
riesgo de omisión y aplicación errónea de cualquiera de las
operaciones de producción o control.
8.1.11 Exclusividad de las áreas.
Las áreas deben ser exclusivas para el uso previsto y no estar
invadidas por materiales extraños.
8.1.12 De la ubicación de los servicios.
Las tuberías, artefactos lumínicos, puntos de ventilación y otros
servicios deben ser diseñados y ubicados de tal forma que no causen
dificultades en la limpieza.
8.1.13 De la seguridad industrial.
Se deben de disponer de equipamiento para el cumplimiento de la
seguridad industrial, según la normativa de cada estado
parte.
8.1.14 De los drenajes o desagües.
Los drenajes deben ser diseñados y ubicados de manera que no
permita la contracorriente. Deben tener tapas tipo sanitario.
8.2 Almacenes
8.2.1 De los almacenes.
Las áreas de almacenamiento deben tener suficiente capacidad para
permitir el almacenamiento ordenado de diversas categorías de
materiales y productos: materias primas, materiales de envase y
empaque, productos intermedios, a granel, terminados, productos en
cuarentena, aprobados, rechazados, devueltos o retirados.
8.2.2 De las características de pisos, paredes y
techos.
Los pisos, paredes, techos, no deben afectar la calidad de los
materiales y productos que se almacenan y estos deben ser de fácil
limpieza
8.2.3 De las condiciones ambientales.
Las áreas de almacenamiento deben diseñarse o adaptarse para
asegurar las buenas condiciones de almacenamiento. Deben mantenerse
limpias, ordenadas, a temperatura y humedad de acuerdo a las
especificaciones de los materiales y productos. En los casos que se
requiera condiciones especiales de temperatura y humedad estas
deben establecerse, controlarse y vigilarse.
8.2.4 De las características del área de recepción y
despacho.
En los lugares de recepción y despacho, los productos y materiales
deben estar protegidos de las condiciones ambientales. Las áreas de
recepción deben diseñarse y equiparse de tal forma que los
contenedores de materiales puedan limpiarse, si fuere necesario,
antes de su almacenamiento.
8.2.5 Del área de cuarentena.
Las áreas donde se almacenan materiales y productos, sometidos a
cuarentena deben estar claramente definidas y marcadas; el acceso a
las mismas debe limitarse al personal autorizado. Todo sistema
destinado a sustituir el área de cuarentena debe ofrecer
condiciones equivalentes de seguridad.
8.2.6 Del área de muestreo.
Debe existir área de muestreo para las materias primas que esté
separada de las demás. Debe hacerse de tal forma que se impida la
contaminación cruzada. El muestreo puede efectuarse en el área de
pesaje o dispensado.
8.2.7 Del almacenamiento de productos rechazados, retirados y
devueltos.
El almacenamiento de materiales o productos rechazados, retirados
del mercado o devueltos debe efectuarse en áreas separadas,
identificadas, de acceso restringido, bajo llave y
documentado.
8.2.8 De la rotación de los materiales.
Los materiales deben almacenarse de manera que faciliten la
rotación de los mismos según la regla "primero que vence primero
que sale"
8.2.9 Del uso de tarimas o estanterías.
Los materiales y productos deben identificarse y colocarse sobre
tarimas o estanterías que permitan la limpieza e inspección
8.2.10 Del almacenamiento de estupefacientes y
psicotrópicos.
Deben existir áreas separadas, bajo llave, identificadas y de
acceso restringido para almacenar materias primas y productos
terminados que contengan psicotrópicos y estupefacientes.
8.2.11 Del almacenamiento de Sustancias Inflamables.
Debe existir un área destinada al almacenamiento de sustancias
inflamables, la cual debe ser ventilada y con equipo de seguridad
contra incendios o explosiones, ubicada en áreas alejadas de las
otras instalaciones.
8.2.12 Del almacenamiento de material impreso.
Debe existir un área separada, identificada y de acceso restringido
para almacenar dichos materiales (etiquetas, estuches, insertos y
envases impresos).
8.3 Área de dispensado de materias primas.
8.3.1 De las condiciones.
Debe existir un área específica, identificada como "área
restringida", para llevar a cabo las operaciones de dispensación.
Las paredes, pisos y techos deben ser lisos y con curvas
sanitarias. Esta debe ser independiente, cerrada, limpia, iluminada
y en condiciones controladas de temperatura y humedad (cuando se
requiera). Esta área debe contar con sistemas de aire independiente
de inyección y extracción, con diferencial de presión para evitar
las contaminaciones y proteger al producto y al personal. El
diferencial de presión debe ser controlado y registrado.
8.3.2 De la ubicación de los equipos sensibles.
El soporte donde se encuentren las balanzas y otros equipos
sensibles debe ser capaz de contrarrestar las vibraciones que
afectan su buen funcionamiento.
8.3.3 Del equipo.
Debe estar equipada con balanzas y material volumétrico calibrados
de acuerdo al rango de medida de los materiales a dispensar.
8.3.4 Del área en tránsito.
Debe ubicarse adyacente al área de dispensado, una área delimitada
e identificada en la que se colocarán las materias primas que serán
pesadas y las materias primas dispensadas que serán utilizadas en
la producción.
8.4 Área de producción
8.4.1 Del diseño de las áreas.
Se debe disponer de áreas que posean el tamaño, diseño y servicios
(ventilación, agua, luz y otros que se requieran) para efectuar los
procesos de producción que correspondan.
8.4.2 De las condiciones de las áreas.
Las áreas deben tener las siguientes condiciones:
a. Estar identificadas y separadas para la producción de sólidos,
líquidos y semisólidos, tener paredes, pisos y techos lisos, con
curvas sanitarias, sin grietas ni fisuras, no utilizar madera, no
deben liberar partículas y deben permitir su limpieza y
sanitización.
b. Las tuberías y puntos de ventilación deben ser de materiales que
permitan su fácil limpieza y estar correctamente ubicados.
c. Toma de gases y fluido identificados.
d. Ventanas de vidrio fijo, lámparas y difusores, lisos y
empotrados que sean de fácil limpieza y evite la acumulación de
polvo.
e. Tener inyección y extracción de aire, con equipo para el control
de temperatura, humedad y presión de acuerdo a los requerimientos o
especificaciones de cada área.
f. Las áreas de producción no deben utilizarse como áreas de
paso.
g. Estar libre de materiales y equipo que no estén involucrados en
el proceso.
8.4.3 Área de acondicionamiento para empaque primario
Deben existir áreas de acondicionamiento para empaque primario que
cumplan con las condiciones establecidas en el artículo 8.4.2 para
este fin.
8.4.4 Del área de lavado.
Debe existir un área exclusiva destinada al lavado de equipos
móviles, recipientes y utensilios. Esta área debe mantenerse en
buenas condiciones de orden, limpieza, contar con curvas sanitarias
y servicios para el trabajo que allí se ejecuta.
8.4.5 Área de equipo limpio.
Debe existir un área identificada, limpia, ordenada y separada para
colocar equipo limpio que no se esté utilizando.
8.5 Áreas de acondicionamiento para empaque secundario
8.5.1 Del área de acondicionamiento para empaque
secundario.
Las áreas de empaque o acondicionamiento para empaque secundario,
deben tener un tamaño de acuerdo a su capacidad y línea de
producción, con el fin de evitar confusiones, y manteniendo el
orden y limpieza.
8.5.2 De las condiciones del área.
El área debe tener las siguientes condiciones:
a. Estar separada e identificada, con paredes, pisos y techos
lisos, sin grietas ni fisuras, no utilizar madera y deben permitir
su fácil limpieza.
b. Toma de gases y fluidos identificados.
c. Ventanas fijas, lámparas, difusores lisos y empotrados que sean
de fácil limpieza y eviten la acumulación de polvo.
d. Ventilación e iluminación que asegure condiciones confortables
al personal y no afecte negativamente la calidad del
producto.
8.6 Área de control de calidad
8.6.1 Del área de control de calidad.
El área de control de calidad debe estar identificada y separada de
las áreas de producción.
8.6.2 Del diseño del área de control de calidad.
Los laboratorios de control de calidad deben:
a. Diseñarse de acuerdo a las operaciones que se realicen, contando
con las siguientes áreas, tales como: fisicoquímica, instrumental,
microbiológica, lavado de cristalería y utensilios.
b. Tener paredes lisas que faciliten su limpieza.
c. Disponer de suficiente espacio para evitar confusiones y
contaminación cruzada
d. Disponer de áreas de almacenamiento en condiciones para las
muestras, reactivos, patrones de referencia, archivos, bibliografía
y documentación.
e. Contar con los requerimientos de seguridad ocupacional (tales
como: duchas, campana extractoras, lava ojos y cualquier otro que
se requiera).
8.6.3 Del área para instrumentos sensibles.
El área de instrumental debe estar diseñada para proteger el equipo
e instrumentos sensibles del efecto de las vibraciones,
interferencias eléctricas, humedad, temperatura.
8.6.4 Del área de microbiología.
El área de microbiología debe estar reparada de las otras áreas,
contando con un área exclusiva para el proceso de siembre de
productos estériles y no estériles, con acabados de fácil limpieza
(curvas sanitarias), sistemas de aire independiente o flujo
laminar, paredes, techos, picos lisos, lámparas con difusor liso,
mesa de trabajo lisa y ventanas de vidrio fijo.
8.7 Áreas auxiliares
8.7.1 De los vestidores y servicios sanitarios.
Los vestidores y servicios sanitarios deben tener las siguientes
condiciones:
a. Identificados correctamente.
b. Un número de servicios sanitarios para hombres y para
mujeres de acuerdo al número de trabajadores.
c. Mantenerse limpios y ordenados.
d. Deben existir procedimientos y registros para la limpieza
y sanitización.
e. Los servicios sanitarios deben estar accesibles a las
áreas de trabajo y no deben comunicarse directamente con las áreas
de producción.
f. Deben contar con lavamanos y duchas provistas de agua
fría y caliente donde se requiera.
g. Disponer de espejos, toallas de papel o secador
eléctricos de manos, jaboneras con jabón líquido desinfectante y
papel higiénico.
h. Los vestidores deben estar separados de los servicios
sanitarios por una pared.
i. Casilleros, zapateras y las bancas necesarias, y no
utilizar madera.
j. Rótulos o letreros que enfaticen la higiene
personal.
k. Se prohíbe mantener, guardar, preparar y consumir
alimentos en esta área.
8.7.2 Del área de comedor.
Deben contar con un área para el comedor, debidamente acondicionada
e identificada, en buenas condiciones de orden y limpieza para
prevenir la proliferación de insectos y roedores, la cual debe
estar separada de las demás áreas.
8.7.3 Del área de lavandería.
Debe contar con áreas separadas y exclusivas para el lavado y
preparación de los uniformes utilizados por el personal. Se deben
establecer procedimientos escritos para llevar a cabo esta
labor.
8.7.4 Del área de mantenimiento y equipo sin uso.
Deben existir áreas separadas a las áreas de producción destinadas
al mantenimiento de equipo y almacenamiento de herramientas y
repuestos; otra destinada para almacenar el equipo obsoleto o en
mal estado, que no interviene en los procesos.
8.7.5 Del área de investigación y desarrollo.
Todo laboratorio fabricante debe contar con un área destinada para
investigación y desarrollo de sus productos. Debe de contar con
paredes lisas que faciliten su limpieza y el equipo necesario para
las operaciones que se realizan.
9. EQUIPO
9.1 De las Generalidades
9.1.1 De las condiciones/Generalidades
Los equipos deben diseñarse, construirse y ubicarse de forma tal
que facilite las operaciones relacionadas con su limpieza,
mantenimiento y uso, con el fin de evitar la contaminación cruzada
y todo aquello que pueda influir negativamente en la calidad de los
productos. Debe contar con un código de identificación único.
9.1.2 De las instrucciones de operación.
Todo equipo empleado en la producción, control de calidad, empaque
y almacenaje, debe contar con un procedimiento en el cual se
especifiquen en forma clara las instrucciones y precauciones para
su operación.
9.1.3 Reparación del equipo.
Las operaciones de reparación y mantenimiento no deben presentar
ningún riesgo para la calidad de los productos.
9.1.4 De la limpieza y mantenimiento de equipo.
La limpieza y mantenimiento del equipo incluyendo utensilios debe
realizarse de acuerdo a procedimientos escritos según programa
establecido, conservando el registro de los mismos.
Se permitirá el lavado, sanitizado y esterilizado cuando aplique en
el área de producción cuando se utilizan equipos diseñados para
realizar estas tareas automáticamente, es decir, cuando se utilizan
los sistemas de limpieza, sanitización o esterilización en el lugar
(CIP o SIP por sus siglas en inglés), o en el caso de que los
equipos sean muy pesados para poder ser movilizados.
9.1.5 De la identificación del equipo limpio.
La limpieza debe registrarse con una etiqueta que indique lo
siguiente:
a. Nombre del equipo.
b. Fecha cuando fue realizada la limpieza.
c. Nombre y código o número de lote del último producto
fabricado.
d. Nombre y código o número de lote del producto a fabricar (cuando
aplique).
e. Nombre o firma del operario que realizó la limpieza y de quien
la verificó.
9.1.6 De los registros de mantenimiento del equipo.
Debe mantenerse registros escritos del mantenimiento preventivo y
correctivo.
9.1.7 De la superficie de los equipos.
Las superficies de los equipos que tienen contacto directo con las
materias primas o productos en proceso, deben ser de acero
inoxidable de acuerdo a su uso, o si se requiere de otros
materiales, estos no deben ser reactivos, aditivos absorbentes para
asegurar que no se alterará la calidad y seguridad de los
productos. Se debe evitar el contacto entre el producto y las
sustancias requeridas para el buen funcionamiento del equipo.
9.1.8 De los soportes.
Los equipos que requieran una base para su soporte, ésta debe de
ser de acero inoxidable u otro material que no contamine.
9.2 Calibración
9.2.1 Generalidades.
Se debe realizar la calibración de instrumentos de mediación, y
dispositivos de registro o cualquier otro, que garantice la calidad
de los productos. Esta calibración debe ser a intervalos
convenientes y establecidos de acuerdo con un programa escrito que
contenga como mínimo: frecuencias, límites de exactitud, precisión
y previsiones para acciones preventivas y correctivas. Los
instrumentos que no cumplan con las especificaciones establecidas
no deben usarse. Deben mantenerse registros escritos de esas
inspecciones, verificaciones y calibraciones.
9.2.2 De los patrones.
Las calibraciones para cada equipo y dispositivos de seguimiento y
medición deben realizarse usando patrones de referencia
certificados. Se debe contar con un sistema de calibración
periódica y verificación externa de los equipos.
9.3 Sistema de agua
9.3.1 Suministro.
Debe tener un suministro de agua potable que le permita satisfacer
sus necesidades.
9.3.2 De la calidad del agua.
Todo laboratorio de productos farmacéuticos debe contar con un
sistema de tratamiento de agua que le permita obtener agua de
calidad que cumpla con las especificaciones de los libros oficiales
para la producción de sus productos.
9.3.3 Del monitoreo de los sistemas de suministro de
agua.
Los sistemas de suministro, tratamiento de agua y el agua tratada,
deben ser monitoreados. Deben mantenerse registros del monitoreo y
de las acciones realizadas.
9.3.4 Del mantenimiento del sistema.
El sistema de tratamiento de agua debe estar sujeto a mantenimiento
planificado y monitoreo.
9.3.5 De las especificaciones.
Para la producción de los productos y el enjuague final en la
limpieza de los recipientes y equipos, se debe usar agua que cumpla
con las especificaciones de los Libros Oficiales.
9.3.6 Del almacenamiento y sus condiciones
Los tanques o cisternas para almacenamiento de agua potable y de
agua calidad farmacéutica deben cumplir con condiciones que
aseguren su calidad. Para las mismos, debe haber procedimientos
escritos para la limpieza, sanitización y control; debe registrarse
la frecuencia, las acciones llevadas a cabo (rutinarias o
correctivas) y los puntos de muestreo. El almacenamiento del agua
de calidad farmacéutica, no debe ser mayor de 24 horas o mantenerla
en recirculación.
9.3.7 De los controles.
Deben realizarse y registrarse los controles fisicoquímicos y
microbiológicos del agua potable y agua calidad farmacéutica, con
la frecuencia necesaria.
9.4 Sistemas de aire
9.4.1 Generalidades.
Se debe mantener un sistema de tratamiento de aire que evite el
riesgo de la contaminación física, química y biológica de los
productos y las personas. Además, las condiciones de temperatura y
humedad del aire, deben ajustarse a los requerimientos de los
productos a elaborar y favorecer la comodidad de las personas. La
ubicación del sistema debe facilitar la limpieza y
mantenimiento.
9.4.2 De la contaminación.
Los sistemas de aire para las áreas de producción deben evitar el
riesgo de la contaminación cruzada entre los diferentes productos y
procesos, para lo cual se debe incluir entre otras cosas filtros,
prefiltros y todo equipo necesario para garantizar el grado de aire
en un área de producción, (las rejillas de inyección y extracción,
deben estar ubicadas de forma tal que el flujo del aire garantice
el control de partículas según el área9.
9.4.3 Del manejo del equipo.
El sistema de aire debe contar con procedimientos escritos que
abarquen las instrucciones y precauciones para su manejo.
9.4.4 De las operaciones de reparación y
mantenimiento.
Debe existir un programa de mantenimiento preventivo documentado,
que abarque los controles periódicos del sistema de aire que
suministra a las diferentes áreas de producción. Debe establecerse
la periodicidad para el cambio de filtros y prefiltros, con el fin
de mantener su eficacia. Las operaciones de mantenimiento y
reparación no deben presentar ningún riesgo para la calidad de los
productos.
9.4.5 De los registros de mantenimiento del equipo.
Debe mantenerse registros escritos del mantenimiento preventivo y
correctivo de los equipos del sistema de aire.
9.4.6 De la destrucción de residuos y filtro del sistema de
aire.
Deben existir procedimientos y registro para la destrucción de los
residuos y filtros que se utilizaron en el sistema de
inyección-extracción de aire.
9.4.7 De los controles microbiológicos.
Deben realizarse controles microbiológicos de acuerdo al programa y
procedimientos establecidos, para garantizar la calidad de aire de
las áreas de producción y se deben mantener los registros
respectivos.
10. MATERIALES Y PRODUCTOS
10.1 Generalidades
10.1.1 De los procedimientos.
Deben existir procedimientos escritos que describan en forma
detallada la recepción, identificación, almacenamiento, manejo,
muestreo, análisis y aprobación o rechazo de materiales y productos
conforme a la especificación de cada uno de ellos.
10.1.2 Del manejo y almacenamiento.
Los materiales y productos, deben manejarse y almacenarse de tal
manera que se evite cualquier contaminación o situación que pongan
en riesgo la calidad de los productos.
10.1.3 De la ubicación.
Los recipientes o contenedores de materiales, deben mantenerse
cerrados y ubicarse en tarimas o estantes, rotularse y separarse de
las paredes, dejando el espacio suficiente para realizar su
limpieza e inspección.
10.1.4 Del número de control.
Cada partida de materiales que ingrese a la empresa debe ser
identificada con su correspondiente número de control, de acuerdo a
la codificación establecida.
10.1.5 De los proveedores.
Los materiales deben proceder solamente de proveedores aprobados,
mencionados en la especificación correspondiente y cuando sea
posible, directamente del productor, y las especificaciones
establecidas por el laboratorio fabricante para los materiales se
deben discutir con los proveedores.
10.1.6 De la integridad de los recipientes.
En cada entrega de material se comprobará la integridad de los
recipientes y sus cierres, así como la correspondencia entre la
nota de entrega y las etiquetas del proveedor.
10.1.7 De la cuarentena.
Cada lote de los materiales y productos debe permanecer en
cuarentena mientras no sea muestreado, examinado y analizado por
Control de Calidad, quien debe emitir su aprobación o
rechazo.
10.1.8 Del muestreo.
Se deben tomar muestras, estadísticamente representativas, de cada
ingreso de materiales. Las muestras de materia prima deben ser
retenidas, por lo menos durante un año, después de la fecha de
expiración del último lote del producto fabricado, que contenga el
ingrediente.
10.1.9 Del muestreo de diferentes lotes.
Si una entrega de material está compuesta por diferentes lotes,
cada lote debe considerarse por separado para efectos de muestreo,
análisis y aprobación.
10.1.10 De la identificación de materiales
Cada lote del material estará debidamente identificado con una
etiqueta que incluya como mínimo:
a. Nombre y código del material.
b. Número de ingreso asignado por el establecimiento receptor para
cada lote en cada entrega recibida.
c. Situación del material (cuarentena, aprobado, rechazado)
d. Nombre del proveedor.
e. Fecha de expiración.
f. Número de análisis.
10.2 Materias primas
10.2.1 De la integridad de los recipientes.
Cada lote de materia prima debe ser inspeccionado visualmente, para
verificar su estado físico, al momento de recibirla. El sistema de
cierre debe garantizar la integridad, su inviolabilidad e
identidad.
10.2.2 De la identificación y estado.
Cada lote de materia prima estará debidamente identificado con una
etiqueta que incluya como mínimo:
a. Nombre de la materia prima
b. Código interno
c. Nombre del fabricante.
d. Nombre del proveedor.
e. Cantidad del material ingresado.
f. Código o número de lote del fabricante.
g. Fecha de expiración.
h. Condiciones de almacenamiento.
i. Advertencias y precauciones.
j. Fecha de análisis
k. Fecha de re-análisis, siempre y cuando no haya expirado.
l. Estado o situación (cuarentena, muestreado, aprobado o
rechazado).
m. Observaciones.
En caso de que los sistemas de almacenamiento hayan sido totalmente
computarizados, no es necesario que toda la información mencionada
figure en la etiqueta en forma impresa.
10.2.3 Del trasvasado de la materia prima.
Si una materia prima es removida del envase original y trasvasado a
otro envase, el nuevo recipiente debe cumplir con los requisitos de
identidad establecidos en el anterior. Se debe dejar registro de la
sustancia contenida anteriormente, es recomendable utilizar un
recipiente que haya contenido la misma materia prima o
sustancia.
10.2.4 De la autorización para su uso.
Cada materia prima debe ser muestreada, examinada y analizada de
acuerdo a procedimientos escritos. Si cumple con las
especificaciones será aprobada y autorizada para su uso. De no ser
así, la materia prima será rechazada.
10.2.5 Casos especiales.
Cuando la materia prima ha estado expuesta al aire, temperatura
extrema, humedad o cualquier otra condición que pudiera afectarla
negativamente, debe separarse e identificarse de inmediato según
los procedimientos de manejo de materias primas. Control de calidad
debe proceder a la aprobación o rechazo, de acuerdo con los
resultados obtenidos del análisis.
10.2.6 De la utilización.
Sólo podrán utilizarse las materias primas aprobadas por el
departamento de control de calidad y que no hayan expirado.
10.2.7 Del dispensado.
Las materias primas deben ser fraccionadas por personal designado a
tal fin, de acuerdo a un procedimiento escrito que garantice que se
pesen o midan de forma precisa y exacta, en recipientes limpios e
identificados.
10.2.8 De la identificación de la materia prima
dispensada.
Cada recipiente conteniendo materia prima dispensada debe
identificarse con una etiqueta con la siguiente información como
mínimo:
a. Nombre de la materia prima.
b. Código o número de lote o número de ingreso.
c. Nombre del producto a fabricar.
d. Código de lote del producto a fabricar.
e. Contenido neto (SI sistema internacional de unidades de
medida).
f. Fecha de dispensado.
g. Nombre y firma de la persona que dispenso.
h. Nombre y firma de la persona que reviso.
10.2.9 De la verificación de pesado o medida.
La materia prima pesada o medida, debe ser verificada por otra
persona autorizada y debe quedar registrada.
10.2.10 De las materias primas dispensadas.
Las materias primas para ser utilizadas en cada lote de producción
deben mantenerse agrupadas e identificadas de forma visible, para
evitar riesgos de confusión y contaminación.
10.3 Materiales de acondicionamiento
10.3.1 De los envases y cierres primarios.
Los envases y cierres primarios deben ser diseñados con un material
que no sea reactivo, aditivo o absorbente y así evitar alteraciones
en la seguridad, identidad, potencia o pureza del producto en todo
momento. Los requerimientos de los envases y cierres primarios
deben estar sustentados en los estudios de formulación, pruebas de
estabilidad y aprobación de proveedores
10.3.2 D e la manipulación.
Los envases, cierres y medidas dosificadoras, deben estar limpios y
manipularse de acuerdo a procedimiento escrito.
10.3.3 De la dispensación.
Todos los materiales de acondicionamiento deben ser examinados
respecto a su cantidad, identidad, y conformidad con las
respectivas instrucciones de la orden de envasado, antes de ser
enviados al área.
10.3.4 De los materiales impresos.
Estos materiales se conservarán bajo llave y acceso restringido de
forma que evite el ingreso de personas no autorizadas al mismo. Las
etiquetas y material impreso deben manipularse de tal forma que se
evite cualquier confusión.
10.4 Productos intermedio y a granel
10.4.1 De la manipulación.
Todos los productos intermedios y a granel, deben manipularse y
almacenarse de tal manera que se evite cualquier contaminación o
que ponga en riesgo la calidad de los productos.
10.5 Productos terminados
10.5.1 De la cuarentena.
Deben mantenerse en cuarentena hasta su aprobación final en las
condiciones establecidas por el laboratorio fabricante.
10.5.2 Del producto terminado aprobado.
Los productos terminados pueden ser comercializados solamente
después de su aprobación.
10.6 Materiales y productos rechazados
10.6.1 De la manipulación.
Deben existir procedimientos escritos para la manipulación de
materiales, productos intermedios a granel y productos terminados
que han sido rechazados. Los cuales deben identificarse, mediante
el uso de una etiqueta roja justificando la causa del
rechazo.
10.6.2 Del destino de los materiales.
Los materiales rechazados serán devueltos a los proveedores o
destruidos, de acuerdo al procedimiento establecido por el
laboratorio fabricante y debe cumplir con la normativa ambiental
existente en cada estado parte.
10.6.3 De la disposición del material obsoleto o
desactualizado.
Debe ser identificado, manipulado y destruido según procedimiento,
dejando registros.
10.7 Productos devueltos
10.7.1 Del procedimiento.
Debe existir un procedimiento escrito para la devolución de
producto.
10.7.2 Del almacenamiento.
Los productos devueltos deben ser identificados y almacenados en un
área separada y de acceso restringido, de acuerdo a un
procedimiento escrito.
10.7.3 Del manejo.
Los productos devueltos serán manejados de acuerdo a un
procedimiento escrito establecido para este fin. En dicho
procedimiento se definirá quien es el responsable de esta acción
conjuntamente con Garantía de Calidad o Control de Calidad.
10.7.4 De las condiciones extremas.
Los productos farmacéuticos devueltos por envejecimiento o que
hayan sido sometidos a condiciones inadecuadas de manejo o
almacenamiento, incluyendo temperatura extrema, humedad, humo,
gases, presión, radiación o cualquiera otra situación perjudicial,
deben ser destruidos, según procedimiento escrito.
10.7.5 De los registros.
Se deben mantener registros de los productos devueltos con el
nombre, forma farmacéutica, número de lote, motivo de la
devolución, cantidad devuelta y fecha de la devolución.
10.7.6 De la investigación.
Una vez determinada la causa de la devolución, se debe investigar
si esta pudo afectar cualquier otro lote dejando registro de las
acciones correctivas y el seguimiento de la devolución.
11. DOCUMENTACIÓN
11.1 Generalidades
11.1.1 De las generalidades.
La documentación es parte esencial del Sistema de Garantía de
Calidad, debe considerarse en todos los aspectos de las Buenas
Prácticas de Manufactura. La documentación escrita claramente evita
errores propios de la comunicación oral y permite seguir la
historia de los lotes. Las especificaciones, fórmulas, métodos e
instrucciones de fabricación, procedimientos y registros deben
estar en forma impresa, debidamente revisadas y aprobadas. La
legibilidad de los documentos es de importancia primordial.
11.1.2 Del diseño.
Todos los documentos deben de ser diseñados, revisados, y
distribuidos cuidadosamente de acuerdo al procedimiento.
11.1.3 De la aprobación.
Los documentos deben ser aprobados, firmados y fechados por las
personas autorizadas. Ningún documento debe modificarse sin
autorización.
11.1.4 De las características de los documentos.
Los documentos deben:
a. Redactarse en forma clara, ordenada y libre de expresiones
ambiguas permitiendo su fácil comprensión.
b. Ser fácilmente verificables.
c. Revisarse periódicamente y mantenerse actualizados.
d. Ser reproducidos en forma clara, legible e indeleble.
11.1.5 Del registro de datos en documentos.
La introducción de datos, puede realizarse escribiendo a mano con
letra clara, legible y con tinta indeleble. Debe dejarse espacio
suficiente para permitir la realización del registro de
datos.
11.1.6 De otras forma de registro de los datos.
Los documentos y los datos pueden estar registrados en forma
impresa, por medios electrónicos o por medio de otro sistema. En el
caso de almacenar la información de forma electrónica deben crearse
controles especiales. Si la documentación es realizada por el
método de procesamiento electrónico de datos, solo las personas
autorizadas deben accesar o modificar los datos en la computadora y
debe existir un registro de los cambios y las eliminaciones; el
acceso debe de estar restringido por contraseñas u otros medios y
la entrada de los datos críticos debe ser verificada.
11.1.7 De las correcciones de datos en documentos.
Cualquier corrección realizada en un dato escrito de un documento
debe firmarse y fecharse; la corrección no debe impedir la lectura
del dato inicial. Cuando sea necesario, habrá que indicar la causa
de la corrección.
11.1.8 D e la trazabilidad.
Debe mantenerse registro de todas las acciones efectuadas o
completadas de tal forma que haya trazabilidad de las actividades
significativas relativas a la fabricación de productos
farmacéuticos. Todos los registros incluyendo lo referente a los
procedimientos de operación, deben mantenerse por un año, como
mínimo, después de la fecha de expiración del producto
terminado.
11.1.9 Del lista do.
Se debe establecer un listado maestro de documentos fácilmente
disponible, que identifique el estado de los mismos.
11.1.10 De la ubicación.
Se debe contar con ediciones actualizadas de los documentos, en
todos los sitios donde se efectúen operaciones esenciales para el
desempeño del proceso.
11.1.11 De los documentos obsoletos.
Se debe evitar la utilización de documentos invalidados u
obsoletos. Éstos se deben retirar de todos los puntos de uso. El
original del documento obsoleto s e debe mantener en un archivo
histórico identificado.
11.2 Documentos exigidos
11.2.1 De las especificaciones.
Debe disponerse de especificaciones autorizadas y fechadas por
control de calidad para la materia prima, material de envase,
empaque, productos intermedios o granel y producto terminado.
11.2.2 Del contenido de las especificaciones de materiales y
producto terminado.
Las especificaciones de la materia prima, material de envase,
empaque, productos intermedios o granel y producto terminado, debe
incluir:
a. Nombre del material o producto, (Denominación Común
Internacional, cuando corresponda).
b. Código de referencia interna.
c. Referencia, si la hubiere, de los libros oficiales.
d. Fórmula química (cuando aplique).
e. Requisitos cuali-cuantitativos con límites de aceptación
(cuando aplique).
f. Las técnicas analíticas o procedimiento.
g. Procedimiento de muestreo.
h. Muestra del material impreso (cuando aplique).
i. Cantidad requerida para la muestra de retención.
j. Condiciones de almacenamiento y precauciones.
k. Proveedores aprobados y marcas comerciales (cuando
aplique).
l. Descripción de la forma farmacéutica y detalles de
empaque (cuando aplique).
m. Vida en anaquel (cuando aplique).
11.2.3 De la actualización.
Debe haber una revisión periódica de las especificaciones
analíticas,
Usando de referencia los libros oficiales.
11.2.4 De la fórmula maestra.
Se debe contar con una fórmula maestra para cada producto y tamaño
del lote a fabricar.
11.2.5 Del contenido de la fórmula maestra
La Fórmula Maestra debe incluir:
a) E l nombre y código del producto correspondiente a su
especificación.
b) Una descripción de la forma farmacéutica, concentración del
principio activo principio activo y tamaño del lote.
c) Fórmula cuali-cuantitativa expresada en unidades del sistema
internacional, de las materias primas a emplearse, (debe hacer
mención de cualquier sustancia que pueda desaparecer durante el
proceso), usando el nombre y código que es exclusivo para cada
material.
d) Una lista de material de empaque primario y secundario a
emplearse, indicando la cantidad de cada uno, usando el nombre y
código que es exclusivo para cada material.
e) Una indicación del rendimiento esperado con los límites de
aceptabilidad y de los rendimientos intermedios pertinentes, en los
casos que corresponda.
f) Indicación del área y de los principales equipos a ser
empleados.
g) Instrucciones detalladas de los pasos a seguir en el proceso de
producción.
h) Instrucciones referentes a los controles durante el proceso, con
sus límites.
i) Cuando fuere necesario, instrucciones para el almacenamiento de
los productos, incluyendo el contenedor, el etiquetado y
cualesquiera otras condiciones de almacenamiento.
j) Precauciones especiales que deben tomarse en cuenta.
k) Nombre, firma y fecha de las personas responsables de aprobar la
fórmula maestra.
11.2.6 D e la relación entre Fórmula Maestra y el Protocolo de
Registro Sanitario.
Las Fórmulas Maestras de todos los productos fabricados, deben
coincidir con las fórmulas presentadas en la documentación para
obtención del registro sanitario.
11.2.7 De la emisión de la orden de producción.
La orden de producción correspondiente a un lote debe ser emitida
por el departamento de producción o cualquier otra instancia
superior, según la organización de la empresa conteniendo la
información necesaria para la producción, la cual debe ser una
copia exacta del registro de la fórmula maestra (que al asignarle
un código de lote se convierte en orden de producción). Debe estar
autorizada por los responsables de los departamentos
involucrados.
11.2.8 Del con tenido de la orden y del registro de
producción.
Además de lo indicado en la formula maestra debe contener lo
siguiente:
a. Código o número de lote.
b. Fecha de inicio y finalización de la producción.
c. Fecha de expiración del producto.
d. Firma de las personas que autorizan la orden de
producción.
e. Número de lote de la materia prima.
f. Firma de la persona que despacha, recibe y verifica los
insumos.
g. Firma de las personas que intervienen y supervisan los
procesos.
h. Resultados de los análisis del producto en proceso.
i. Hojas para el registro de controles durante el proceso y espacio
para anotar observaciones.
j. Declaración del rendimiento teórico previsto con los límites de
aceptación, y de rendimientos intermedios significativos, en su
caso.
k. Indicaciones de las precauciones necesarias para el
almacenamiento del producto a granel si fuera necesario.
l. Instrucciones para la toma de muestras en las etapas que sean
necesaria.
11.2.9 Del contenido de la orden de envasado y
empaque.
Además de lo indicado en la formula maestra, la orden de envasado y
empaque debe incluir lo siguiente:
a. Código o número de lote.
b. Cantidad del producto a envasar o empacar.
c. Fecha de inicio y finalización de las operaciones de
acondicionamiento.
d. Fecha de expiración del producto.
e. Firma de las personas que autorizan la orden de envase y
empaque.
f. Número de lote de cada material de envase y empaque
utilizado.
g. Firma de la persona que despacha, recibe y verifica los
insumos.
h. Firma de las personas que intervienen y supervisan los
procesos.
i. Hojas para el registro de controles durante el proceso y espacio
para anotar observaciones.
j. Muestras del material de acondicionamiento impreso que se haya
utilizado, incluyendo muestras con el número de lote, fecha de
expiración y cualquier impresión suplementaria.
k. Cantidades de los materiales impresos de acondicionamiento que
han sido devueltos al almacén o destruidos y las cantidades de
producto obtenido, con el fin de obtener el balance adecuado.
l. Número de registro sanitario.
11.3 Procedimiento s y registros
11.3.1 De los procedimientos.
Se debe contar con procedimientos escritos para el control de la
producción y demás actividades relacionadas. Estos documentos deben
ser registrados durante la ejecución de las funciones respectivas,
debiendo quedar escritos y firmados de conformidad con el registro
de firmas, inmediatamente después de su realización. Cualquier
desviación de los procedimientos que pueda afectar la calidad del
producto por un evento atípico, debe quedar registrada y
justificada.
11.3.2 De los registros de los lotes.
Cada lote de producto debe generar registros de producción y
control, para garantizar el cumplimiento de los procedimientos
escritos y aprobados.
11.3.3 De la revisión de los registros de los lotes.
Control de calidad o garantía de calidad debe revisar y aprobar
todos los registros de producción y control de cada lote terminado,
para verificar el cumplimiento de los procedimientos escritos y
aprobados. Cualquier desviación no justificada debe ser ampliamente
investigada, la cual debe extenderse a otros lotes afectados y a
otros productos que puedan estar asociados con la discrepancia
encontrada.
11.3.4 Del archivo y conservación
Debe existir un procedimiento escrito para el archivo y
conservación de la documentación de un lote cerrado de
producción.
11.3.5 De los procedimientos.
Debe disponerse de procedimientos escritos y registros
correspondientes de las actividades realizadas sobre:
a. Mantenimiento, limpieza y sanitización de edificio se
instalaciones.
b. Uso, mantenimiento, limpieza y sanitización de equipos y
utensilios.
c. Sanitización y mantenimiento de tuberías y de las tomas de
fluidos.
d. Calibración de equipo.
e. Asignación de número de lote
f. Capacitación del personal,
g. Uso y lavado de uniformes,
h. Control de las condiciones ambientales,
i. Prevención y exterminio de plagas (contemplando la no
contaminación de equipos, materias primas, material de
acondicionamiento y producto terminado, con insecticidas, agentes
de fumigación y materiales de saneamiento).
j. Recolección, clasificación y manejo de basuras y desechos.
k. Muestreo.
l. Validaciones,
m. Cualquier otro que sea necesario.
12. PRODUCCIÓN
12.1 Generalidades
12.1.1 D e las generalidades.
De conformidad con las autorizaciones de fabricación, en las
operaciones de producción se debe cumplir procedimientos claramente
definidos con el objeto de obtener productos que reúnan las
condiciones de calidad exigidas.
12.1.2 De las operaciones.
Todas las operaciones de manejo de materiales y productos, tales
como cuarentena, muestreo, almacenamiento, etiquetado, despacho,
elaboración, envasado y distribución, deben efectuarse de
conformidad con procedimientos o instrucciones escritas y
debidamente registradas.
12.1.3 De las desviaciones.
Debe evitarse cualquier desviación de las instrucciones o
procedimientos, cuando haya que efectuar alguna desviación, está
debe ser aprobada por escrito por la persona asignada con
participación del Departamento de Control de Calidad.
12.1.4 Del reproceso.
Solo en casos excepcionales habrá de reprocesarse los productos
rechazados. Será permitido solamente si no se ve afectada la
calidad del producto, si reúnen todas las especificaciones, y si se
efectúa de conformidad con un proceso bien definido y autorizado,
una vez realizada la evaluación de los riesgos existentes. Se debe
registrar el reprocesado y asignarse un nuevo código o número al
lote reprocesado. El producto no podrá ser reprocesado una vez que
haya salido del laboratorio fabricante.
12.1.5 De los registros.
Deben mantenerse registros de los controles efectuados durante el
proceso, los cuales formaran parte de los registros de los
lotes
12.1.6 Del uso del área.
No deben llevarse a cabo operaciones simultáneas con diferentes
productos en la misma área, a excepción del área de empaque
secundario con sus líneas definidas y separadas.
12.1.7 De la identificación.
Durante todo el proceso, todos los materiales, producto a granel,
equipos y áreas utilizadas, deberán identificarse como mínimo con:
nombre del producto que se esté elaborando, código o número de lote
y fase del proceso.
12.1.8 Del muestreo.
La toma de la muestra de los productos intermedios y de los
productos terminados, debe basarse en criterios estadísticos
relacionados con la variabilidad del proceso, los niveles de
confiabilidad y el grado de precisión que se requiere. Realizándose
en la misma área de producción.
12.1.9 Del u so exclusivo de las áreas y equipo de
producción.
No se debe utilizar las áreas y el equipo destinado a la producción
de medicamentos para producir otro tipo de productos.
12.2 Prevención de la contaminación cruzada y microbiana en la
producción
12.2.1 De la contaminación.
Se debe evitar la contaminación en todas las fases de producción,
los productos y materiales deberán protegerse de la contaminación
microbiana o de otro tipo de contaminación que incida en la
calidad.
12.2.2 De la contaminación cruzada.
La contaminación cruzada debe evitarse mediante las medidas
técnicas o procedimientos, tales como:
a. Existencia de esclusas. (cuando aplique)
b. Áreas con diferenciales de presión
c. Sistemas de inyección-extracción que garanticen la calidad de
aire.
d. Uso de ropa protectora dentro de las áreas en las que se
elaboren productos con riesgo especial de contaminación
cruzada.
e. Uso de procedimientos de limpieza y sanitización.
f. Pruebas para detectar residuos (trazas), en los productos
altamente activos.
g. Utilización de etiquetas con la situación del estado de limpieza
del equipo y áreas
12.2.3 De la verificación de las medidas adoptadas.
Debe verificarse periódicamente la eficacia de las medidas
destinadas a prevenir la contaminación cruzada. Dicha verificación
se debe hacer de conformidad con procedimientos de operación.
12.2.4 De la contaminación microbiológica.
Para productos no estériles, se deben establecer y cumplir
procedimientos escritos y validados, para evitar la contaminación
con microorganismos patógenos y mantener los recuentos microbianos
dentro de especificaciones.
12.3 Controles en proceso
12.3.1 Del despeje de línea.
Antes de iniciar las operaciones de producción se debe verificar,
registrar y documentar todas las acciones requeridas para asegurar
que el equipo y el área estén limpios para su utilización y se
encuentre libre de productos, documentos y materiales no necesarios
para las operaciones previstas.
12.3.2 De los controles durante el proceso.
Los controles durante el proceso deben realizarse dentro de las
áreas de producción siempre que no pongan en riesgo la
producción.
12.3.3 De los con troles en línea.
El control del producto en línea, durante el envasado y empaque
debe incluir al menos los siguientes:
a. Aspecto general de los envases;
b. La cantidad de material de acondicionamiento este completo y
correcto.
c. El lote y la fecha de expiración están correctos y
legibles.
d. Funcionamiento adecuado de los controles de línea.
e. Verificar la integridad de los sellos.
12.3.4 De los controles microbiológicos.
Deben realizarse controles microbiológicos de superficie de acuerdo
a un programa y procedimiento establecido. Se deben mantener los
registros apropiados.
12.3.5 De los controles ambientales.
Se deben llevar a cabo y registrarse los controles
ambientales.
12.3.6 Del material impreso.
El material impreso para la rotulación de cada lote, debe ser
cuidadosamente inspeccionado para verificar y documentar, que su
identidad corresponde con la rotulación especificada en el registro
de producción.
12.3.7 Del tiempo de etiquetado.
E l etiquetado debe efectuarse después del envasado y cierre, si se
demora se deben tomar medidas para asegurar que no haya confusión o
errores en el etiquetado.
12.3.8 De las muestras tomadas.
Las muestras tomadas de la línea de envasado y empaque no deben
volver a la misma.
12.3.9 De las desviaciones de rendimiento.
Cualquier desviación significativa del rendimiento esperado debe
ser registrada e investigada.
12.3.10 De la conciliación.
Se deben establecer procedimientos escritos, para conciliar las
cantidades de etiquetas entregadas, usadas, devueltas en buen
estado y destruidas. Se debe realizar una evaluación de las
diferencias encontradas e investigar sus causas. Los resultados,
conclusiones y acciones correctivas deben registrarse.
13 GARANTÍA DE CALIDAD.
13.1 Generalidades
13.1.1 De las generalidades.
Garantía de calidad es responsabilidad de la dirección de la
empresa y exige la participación y el compromiso del personal de
los diferentes departamentos y a todos los niveles dentro de la
empresa. Para asegurarla calidad es necesaria la existencia de una
política de calidad definida y documentada en un sistema de
garantía de calidad.
13.1.2 Garantía de calidad.
E l sistema de Garantía de Calidad debe asegurar que:
a. Los medicamentos se diseñan y desarrollan de forma que se tenga
en cuenta lo requerido por las Buenas Prácticas de Manufactura y
las Buenas Prácticas de Laboratorio, disponiéndose de los
protocolos y registros correspondientes.
b. Las operaciones de producción y control deben estar claramente
especificadas de acuerdo con las Buenas Prácticas de
Manufactura.
c. Las responsabilidades del personal directivo estén claramente
especificadas y divulgadas.
d. Se tengan requisitos establecidos para el abastecimiento y
utilización de la materia prima, materiales de envase y empaque y
en la preparación de los productos.
e. Se realiza una evaluación y aprobación de los diferentes
proveedores.
f. Se realizan todos los controles necesarios de los productos
intermedios y cualquier otro tipo de controles durante el
proceso.
g. El producto terminado se ha elaborado y controlado de forma
correcta, según procedimientos definidos.
h. Exista un procedimiento para la recopilación de la documentación
del producto que se ha elaborado.
i. Los medicamentos no se venden o suministran antes de que una
persona calificada haya aprobado que cada lote de producción se ha
fabricado y controlado de acuerdo a los requisitos de la
autorización de comercialización.
j. Se tomen medidas adecuadas para asegurar, que los medicamentos
sean almacenados y distribuidos de manera que la calidad se
mantenga durante todo el período de vida útil.
k. Existe un procedimiento de autoinspección y auditoría de l a
calidad q u e evalúa periódicamente la efectividad y aplicabilidad
del sistema de Garantía de Calidad.
l. Existan procedimientos, programas y registros de los Estudios de
Estabilidad de los productos, los cuales garanticen las condiciones
apropiadas de manejo, almacenamiento y fecha de expiración.
m. Exista un plan maestro de validación y su cumplimiento
14. CONTROL DE CALIDAD.
14.1 Generalidades.
14.1.1 D e las generalidades.
Control de calidad como parte de Buenas Prácticas de Manufactura,
debe de contar con la documentación necesaria que asegure que el
suministro de materiales y la comercialización de productos, se
realice hasta que su calidad haya sido aprobada.
14.1.2 De control de calidad.
El laboratorio fabricante debe contar con una unidad de Control de
Calidad la cual no debe limitarse a operaciones de laboratorio,
sino que debe intervenir en todas las decisiones que afecte la
calidad del producto.
14.1.3 De la independencia.
La unidad de Control de Calidad debe ser independiente de
producción y estar bajo la responsabilidad de un profesional
calificado. Contará con los recursos adecuados que garanticen que
todas las decisiones se realicen de forma confiable.
14.1.4 De las obligaciones.
La unidad de control de calidad tendrá, entre otras obligaciones
las siguientes: establecer, validar, verificar y aplicar todos los
procedimientos de control de calidad, conservar las muestras de
referencia de materiales y productos, garantizar el etiquetado
correcto de los envases, de materiales y productos, realizar la
estabilidad de los productos, participar en la investigación de
reclamos relativos a la calidad del producto y cualquier otra
actividad pertinente a las operaciones de control de calidad, estas
se realizarán de acuerdo a procedimientos escritos y deben quedar
registradas.
14.1.5 De la aprobación de los productos terminados.
La aprobación de cada lote de productos terminados, debe realizarlo
la persona responsable de la misma, después de evaluar debidamente
que, dicho lote está conforme con las especificaciones
establecidas, incluyendo las condiciones de producción, análisis en
proceso y la documentación para su aprobación final.
14.1. 6 D e las desviaciones.
Cualquier desviación de los parámetros escritos debe ser
investigada y documentada, dando seguimiento a las acciones
correctivas
14.1.7 Del acceso del personal de control de calidad.
El personal de control de calidad debe tener acceso a las áreas de
producción con fines de muestreo, inspección, investigación y otros
trabajos relacionados con las Buenas Prácticas de
Manufactura.
14.1.8 De los equipos de control de calidad.
La unidad de control de calidad debe contar con el equipo necesario
para realizar los análisis requeridos. En caso de no contar con
equipo requerido para efectuar análisis específicos, debe contratar
los servicios analíticos de un laboratorio de Control de Calidad
debidamente autorizado.
14.1.9 Del mantenimiento y calibración del equipo.
El equipo de la unidad de control de calidad debe tener programas y
registros escritos de mantenimiento, verificación y calibración,
para asegurar su funcionamiento correcto y la validez de los
resultados.
14.2 Documentación
14.2.1 De los documentos de control de calidad.
La unidad de control de calidad debe tener como mínimo a su
disposición lo siguiente:
a. Especificaciones de toda materia prima y material de
acondicionamiento.
b. Procedimiento para manejo de muestra de retención.
c. Metodología analítica para el análisis de materia prima y
producto terminado, con su referencia.
d. Procedimientos de control y resultados de las pruebas
(incluyendo los documentos de trabajo utilizados en el análisis y
registros de laboratorio).
e. Informes / certificados analíticos.
f. Registro de las condiciones ambientales, cuando aplique.
g. Procedimientos y registros de validación de los métodos de
ensayo.
h. Procedimientos y registros para la calibración de instrumentos y
equipos.
i. Procedimientos y registros del mantenimiento del equipo.
j. Procedimiento de selección y calificación de proveedores.
k. Procedimiento y programa de sanitización de áreas.
l. Procedimiento para el uso de instrumental.
m. Procedimiento para la aprobación y rechazo de materiales y
producto terminado.
n. Procedimiento para el mantenimiento de instalaciones de control
de calidad.
ñ. Procedimiento para el manejo y desecho de solventes.
o. Procedimiento para la recepción, identificación, preparación,
manejo y Almacenamiento de reactivos y estándares.
p. Procedimiento para el lavado de cristalería.
q. Cualquier otro procedimiento que sea necesario en la unidad de
Control de Calidad.
14.2.2 Del archivo de con trol de calidad.
Cualquier documentación de control de calidad relativa a un lote
debe conservarse según la legislación de cada país.
14.3 Muestreo.
14.3.1 Del procedimiento de muestreo.
El procedimiento debe contener como mínimo lo siguiente:
a. El método de muestreo
b. El equipo que debe utilizarse
c. La cantidad de muestra que debe recolectarse
d. Instrucciones para la eventual subdivisión de la muestra
e. Tipo y condiciones del envase que debe utilizarse para la
muestra
f. Identificación de los recipientes muestreados.
g. Precauciones especiales que deben observarse, especialmente en
relación con el muestreo de material estéril o de uso
delicado.
h. Condiciones de almacenamiento
i. Instrucciones de limpieza y almacenamiento del equipo de
muestreo
14.3.2 De la representatividad de las muestras.
La cantidad de muestra debe ser estadísticamente representativa del
lote de materiales, productos intermedios y productos
terminados.
14.3.3 De la identificación de las muestras.
L as etiquetas deben indicar:
a. Nombre del material o producto.
b. Cantidad.
c. Número de lote.
d. Fecha de muestreo.
e. Recipientes de los que se han tomado las muestras.
f. Nombre y firma de la persona que realiza el muestreo.
14.3.4 De las muestras de referencia.
Deben conservarse muestras de referencias de cada lote de
ingredientes activos y producto terminado hasta un año después de
la fecha de expiración, en cantidad suficiente para permitir un
análisis completo. Los productos terminados, se conservarán
normalmente en su empaque final y se mantendrán en las condiciones
de almacenamiento según especificación del producto.
14.4 Metodología analítica
14.4.1 De los métodos
Los métodos analíticos deben estar escritos, aprobados y
validados.
14.4.2 Del registro de datos de los análisis.
Los resultados de los análisis realizados quedarán registrados en
los correspondientes protocolos que incluirán, como mínimo los
siguientes datos:
a. Nombre del material o producto.
b. Forma farmacéutica (cuando aplique).
c. Presentación farmacéutica (cuando aplique).
d. Número de lote.
e. Nombre del fabricante y proveedor, cuando se declare.
f. Referencias de las especificaciones y procedimientos analíticos
pertinentes.
g. Resultados de los análisis, con observaciones, cálculos,
gráficas, cromatogramas y referencias.
h. Fechas de los análisis.
i. Firma registrada de las personas que realicen los
análisis.
j. Firma registrada de las personas que verifiquen los análisis y
los cálculos.
k. Registro de aprobación o rechazo (u otra decisión sobre la
consideración del producto), fecha y firma del responsable
designado.
14.4.3 De los con troles.
Todos los controles durante el proceso de producción, deben ser
llevados a cabo por personal asignado en dicho proceso, de acuerdo
a los métodos aprobados por control de calidad y sus resultados
quedarán registrados.
14.4.4 D e los reactivos químicos, medios de cultivo, patrones y
cepas de referencia.
Los reactivos químicos, medios de cultivos, patrones y cepas de
referencia deben ser preparados, identificados, trazables,
conservados y utilizados de acuerdo con instrucciones definidas y
escritas, manteniendo un control sobre las fechas de
expiración.
14.4.5 De la rotulación de reactivos.
Los reactivos de laboratorio se rotularán con la fecha de
preparación, fecha de vencimiento y la firma de la persona que los
preparo, detallando las condiciones específicas de almacenamiento.
Además, en el caso de las soluciones volumétricas, se indicará la
última fecha de valoración y concentración.
14.5 Estabilidad
145.1 D e las generalidades.
La unidad de control de calidad debe realizar evaluación de los
productos farmacéuticos terminados, con el fin de garantizar que el
producto cumpla con las especificaciones de calidad durante su v
ida útil. La estabilidad debe determinarse antes de la
comercialización y también después de cualquier modificación
significativa en la fabricación de los productos, aplicando los
métodos de estabilidad acelerada, estabilidad en estante o de largo
plazo según la normativa vigente.
14.5.2 Del programa y protocolo.
La unidad de control de calidad debe de contar con un programa
permanente y protocolos, para la determinación de la estabilidad de
los productos, que incluya:
a. Descripción completa del producto.
b. Parámetros y métodos de pruebas.
c. Cantidad suficiente del producto.
d. Cronograma de pruebas.
e. Condiciones especiales de almacenamiento.
f. Resumen de todos los datos obtenidos (informe, cálculos,
conclusiones).
14.5.3 De la vida útil
Se deben establecer fechas de caducidad y condiciones de
almacenamiento basado en el estudio de estabilidad.
15 PRODUCCIÓN Y ANÁLISIS POR CONTRATO.
15.1 Generalidades.
15.1.1 De las generalidades
La producción y análisis por contrato debe definirse, aprobarse y
controlarse correctamente, Existiendo un contrato por escrito entre
el contratante y el contratista (contratado) en el que se
establezcan claramente las obligaciones de cada parte.
15.1.2 De con tratos a terceros.
La producción y el análisis de productos por terceros deben ser
definidos, de mutuo consentimiento por medio de un contrato,
mediante instrumento público debidamente autorizado.
15.1.3 De las obligaciones del con trato.
El contrato debe estipular claramente las obligaciones de cada una
de las partes, con relación a la fabricación, manejo,
almacenamiento, control y liberación del producto.
15.1.4 Del responsable.
En el contrato se debe establecer claramente la persona responsable
de autorizar la liberación de cada lote para su comercialización y
de emitir el certificado de análisis.
15.1.5 Del contenido del contrato.
El contrato a terceros deberá contemplar como mínimo los siguientes
aspectos:
a. Debe ser redactado por personas competentes y autorizadas.
b. Aceptación de los términos del contrato por las partes.
c. Aceptación del cumplimiento del Reglamento Centroamericano en
Buenas Prácticas de Manufactura.
d. Abarcar la producción y el análisis o cualquier otra gestión
técnica relacionada con estos.
e. Debe describir el manejo de materias primas, material de
acondicionamiento, graneles y producto terminado, en caso sean
rechazados.
f. Permitir el ingreso del contratante a las instalaciones del
contratista (contratado), para auditorias.
g. Permitir el ingreso del contratista (contratado) a las
instalaciones del contratante.
h. Listar cada uno de los productos o servicios de análisis objeto
del contrato.
15.1.6 De la inspección a las instalaciones del
contratista.
En caso de análisis por contrato, el contratista (contratado) debe
aceptar que puede ser inspeccionado por la Autoridad
Reguladora.
15.2 Del contratante.
15.2.1 De las responsabilidades del contratante.
El contratante debe asegurarse que el contratista
(contratado):
a. Cumpla con los requisitos legales, para su funcionamiento.
b. Cumpla con las buenas prácticas de manufactura y de laboratorio,
con instalaciones, equipo, conocimientos y experiencia para llevar
a cabo satisfactoriamente el trabajo contratado.
c. Posea certificado vigente de buenas prácticas de
manufactura.
d. Entregue los productos e laborados cumpliendo con las
especificaciones correspondientes y que han sido aprobados por una
persona calificada.
e. Entregue los certificados de análisis con su documentación de
soporte, cuando aplique según contrato.
15.3 Del contratista.
15.3.1 De las responsabilidades del contratista
(contratado).
El contratista (contratado) debe asegurarse que el
contratante:
a. Cumpla con los requisitos legales para su funcionamiento.
b. Trámite y obtenga el registro sanitario del producto a
fabricar.
c. Proporcione toda la información necesaria para que las
operaciones se realicen de acuerdo al registro sanitario y otros
requisitos legales.
15.3. 2 De las limitaciones.
El contratista no podrá ceder a un tercero en todo o en parte el
trabajo que se le ha asignado por contrato. Además debe abstenerse
de llevar a cabo cualquier actividad que pueda afectar la calidad
del producto fabricado o analizado.
16. VALIDACION
16.1 Generalidades
16.1.1 D e las generalidades.
Los estudios de validación constituyen una parte esencial de las
buenas prácticas de manufactura y deben efectuarse de acuerdo a un
plan maestro y su programa quedando registrados los resultados y
conclusiones.
16.1.2 De la organización.
Debe existir un comité multidisciplinario responsable de coordinar
e implementar el plan maestro y todas las actividades de
validación.
16.2 De la conformación de equipos.
Deben existir equipos conformados por expertos en los diferentes
aspectos a validar.
16.3 De los protocolos e informes.
Deben existir protocolos de validación que describan el
procedimiento a seguir para la realización de la validación y un
informe final o dictamen que resuma los resultados y conclusiones
obtenidas, los m ismos deben estar debidamente autorizados y
archivados.
16.4 D e la calificación y validación.
Se deben realizar y documentar las calificaciones y validaciones
de:
a. Equipos de producción y control de calidad.
b. Métodos analíticos.
c. Procesos de producción de no estériles.
d. Procesos de producción de estériles.
e. Procedimientos de limpieza.
f. Sistemas de agua.
g. Sistemas de aire.
h. Sistemas de vapor (calderas, marmitas y otros)
i. Instalaciones
j. Sistemas informáticos, cuando aplique.
16.5 De nueva fórmula.
Cuando se adopte una nueva fórmula o método de preparación, se
deben tomar medidas para demostrar que las modificaciones
realizadas dan como resultado un producto que consistentemente
posee la calidad exigida.
16. 6 De la validación de modificaciones.
Debe validarse las modificaciones importantes del proceso de
producción incluyendo cualquier cambio en el equipo, condiciones de
las áreas de producción o en los materiales que puedan influir en
la calidad del producto o en la reproducibilidad del proceso.
16.7 De la revalidación.
Deben establecerse procesos y procedimientos sobre la base de un
estudio de validación y deben ser objeto de revalidación periódica
de forma crítica para garantizar que siguen siendo capaces de
proporcionar los resultados previstos.
17. QUEJAS, RECLAMOS Y RETIRO DE PRODUCTOS.
17.1 Generalidades
17.1.1 De las generalidades.
Todo reclamo, queja, retiro o cualquier información relativa a
productos posiblemente defectuosos deben ser objeto de una
investigación de acuerdo a procedimientos escritos. Debe existir un
sistema para retirar del mercado en forma rápida y efectiva un
producto cuando éste tenga un defecto o exista sospecha de
ello.
17.2 Reclamos.
17.2.1 De la persona responsable del seguimiento de la queja o
reclamo.
Los procedimientos deben indicar la persona responsable de atender
las quejas y reclamos, y decidir qué medidas deben adoptarse en
conjunto con personal de otros departamentos involucrados que la
asistan en esta tarea.
17.2.2 De los procedimientos de quejas y reclamos.
El fabricante debe contar con procedimientos escritos para el
manejo de productos devueltos por quejas o reclamos, que debe
incluir, como mínimo, lo siguiente:
a. Nombre del producto.
b. Forma y presentación farmacéutica.
c. Código o número de lote del producto.
d. Fecha de expiración.
e. Nombre y datos generales de la persona que realizó el
reclamo.
f. Fecha del reclamo.
g. Motivo de reclamo.
h. Revisión de las condiciones del producto cuando se recibe.
i. Investigación que se realiza.
j. Determinación de las acciones correctivas y medidas
adoptadas.
17.2.3 De la investigación en otros lotes
Si se descubre o sospecha un defecto en un lote deben evaluarse
otros lotes que pudieran haber sido afectados.
17.2.4 Del registro de acciones y medidas adoptadas
Se debe tomar nota de todas las acciones y medidas adoptadas como
resultado de una queja y referirlas a los registros
correspondientes al lote en cuestión.
17.2.5 D e la revisión periódica.
Los registros de reclamos deberán revisarse periódicamente para
buscar cualquier indicación de problemas específicos o repetitivos
que requieran acción especial y el eventual retiro de productos
comercial izados.
17.2.6 De la información a las autoridades
competentes.
Se deberá informar a la Autoridad Reguladora cuando un fabricante
considere necesario tomar alguna medida en relación con una
fabricación defectuosa, deterioro o cualquier otro problema grave
de calidad de un producto.
17.3 Retiros
17.3.1 De la orden.
La orden de retiro de un producto del mercado, debe ser emitida por
la Autoridad Reguladora o por el fabricante.
17.3.2 Del responsable.
Debe asignarse un responsable de la coordinación independiente del
departamento de ventas, y la ejecución del retiro de productos se
debe realizar de acuerdo a un procedimiento escrito.
17.3.3 De los procedimientos.
Debe haber procedimientos establecidos por escrito, comprobados y
actualizados periódicamente, con el fin de organizar las
actividades de retiro en forma ágil y rápida. Este debe incluir la
notificación inmediata a las autoridades correspondientes de los
diferentes países.
17.3.4 Del acceso.
El responsable del retiro debe tener fácil acceso a los registros
de distribución
17.3.5 Del informe.
Debe registrarse el proceso de retiro y redactarse un informe sobre
el mismo, como también conciliarse los datos relacionados con las
cantidades de producto distribuido y retirado.
17.3.6 De la identificación y almacenamiento de productos
retirados.
Los productos retirados se identificarán y almacenarán
independientemente en un área segura mientras se esté a la espera
de una decisión sobre su destino final.
18 AUTOINSPECCION Y AUDITORIAS DE CALIDAD
18.1 Autoinspección
18.1.1 De las generalidades
El laboratorio fabricante debe realizar auto inspecciones y
auditorias periódicas.
18.1.2 Del procedimiento y programa de autoinspección.
Se debe definir un procedimiento y un programa de autoinspección
para verificar el cumplimiento de las Buenas Prácticas de
Manufactura y emitir un informe que incluya las evaluaciones,
resultados, conclusiones y las medidas correctivas
recomendadas.
18.1.3 Del seguimiento.
Todas las recomendaciones, referentes a medidas correctivas, deben
ponerse en práctica. El procedimiento de autoinspección debe
documentarse y debe instituirse un programa efectivo de seguimiento
y cumplimiento de las acciones correctivas
18.1.4 De la frecuencia.
La autoinspección debe efectuarse en forma regular por lo menos una
vez al año. Se podrán hacer en forma parcial, garantizando que a lo
largo de un año, todos los departamentos del laboratorio fabricante
han sido auditados
18.1.5 Del personal que ejecuta la autoinspección.
El personal asignado para realizar la autoinspección debe ser un
grupo de expertos en sus respectivos campos y tener conocimiento de
las Buenas Prácticas de Manufactura con el fin de evaluar de forma
objetiva todos los sistemas.
18.1.6 D e la guía p a r a realizar autoinspección.
Para realizar autoinspecciones se podrá utilizar la "Guía de
Verificación de Buenas Prácticas de Manufactura para la Industria
Farmacéutica" armonizada por los países centroamericanos.
18.2 Auditorías
18.2.1 Generalidades.
Como complemento de las autoinspecciones se deben realizar
auditorías de calidad, las cuales deben extenderse a los
proveedores y contratistas locales y a los externos cuando las
leyes de cada país lo permitan.
18.2.2 Del personal que ejecuta la auditoría.
L a auditoría de la calidad puede ser realizada por expertos
independientes al Laboratorio fabricante o bien por un equipo
designado por la administración del laboratorio, específicamente
con ese fin.
18.2.3 Del procedimiento.
Se debe definir un procedimiento para la realización de auditorías
para detectar cualquier deficiencia en la garantía de calidad y
emitir un informe que incluya los resultados y conclusiones.
18.2.4 D e las Auditorías o Inspección del Autoridad
Reguladora.
Todo laboratorio fabricante queda sujeto a auditorias o
inspecciones periódicas por parte de la Autoridad Reguladora.
19. VIGILANCIA Y VERIFICACIÓN
La vigilancia y verificación del cumplimiento del presente
Reglamento le corresponde a la autoridad reguladora de cada país
centroamericano.
En casos justificados, las autoridades sanitarias podrán verificar
el cumplimiento de las buenas prácticas de manufactura de los
laboratorios fabricantes establecidos fuera de los países
centroamericanos, aplicando el presente reglamento técnico.
19.1 De las Auditorías o Inspección de la Autoridad
Reguladora.
19 1.1 Las inspecciones para la verificación del
cumplimiento del presente reglamento se harán utilizando la "Guía
de verificación de buenas prácticas de manufactura para la
industria farmacéutica".
20 EL EMENTOS COMPLEMENTARIOS
20.1 Concordancia y Correspondencia
- Informe 32. Series de informes técnicos 823, Comité de expertos
de la OMS en especificaciones para las preparaciones Farmacéuticas
Ginebra 1992
- Reglamento de Buenas Prácticas de Manufactura de la Industria
Farmacéutica, Anexo 3 de la resolución 93 -2002 (COMIECOXXIV)
21 Bibliografía
Arias, Tomas D. Glosario de Medicamentos: desarrollo, evaluación y
uso.
Organización Panamericana de la Salud.
Washington, D.C.: OPS, c 1999, 333p
Reglamento de Buenas Prácticas de Manufactura en las Plantas
Farmacéuticas. Ministerio de Salud, Costa Rica, Agosto 2003.
Reglamento de Buenas Prácticas de Manufactura para Laboratorios de
Productos Farmacéuticos de Uso Humano. Ministerio de Salud Pública
y Asistencia Social. Departamento de Regulación y Control de
Productos Farmacéuticos y Afines. Guatemala, Marzo 2004.
Normas de Correcta Fabricación. Volumen 4. Normas sobre
Medicamentos de la Unión Europea. Comisión Europea. Edición
1999.
Anexo A
(Normativo)
A. Fabricación de Productos Farmacéuticos Estériles.
A.1 Generalidades
A.1.1 D e los requisitos.
E l Laboratorio fabricante de estos productos deben tener permiso o
licencia sanitaria de funcionamiento correspondiente y cumplir con
el Reglamento de Buenas Prácticas de Manufactura, en lo que
aplique, además de lo indicado en este anexo.
A.1.2 De los requisitos especiales.
La producción de productos farmacéuticos estériles debe estar
sujeta a requisitos especiales para minimizar los riesgos de
contaminación microbiana, de partículas y de pirógenos.
A.1.3 De las áreas de producción.
La producción de productos farmacéuticos estériles debe realizarse
en áreas limpias en las que el ingreso debe ser a través de
esclusas para el personal, equipos y materiales.
A.1.4 De las operaciones.
Las operaciones de preparación de materiales, producción y
esterilización deben llevarse a cabo en áreas separadas dentro del
área limpia.
A.1.5 De las categorías de producción.
Las operaciones de producción de estériles se deben realizar por
alguna de las siguientes categorías
A) Producción aséptica
B) Producción con esterilización final
C) Producción con esterilización por filtración
A.1.6 De las Condiciones.
El diseño de las áreas debe garantizar que se alcancen los niveles
de calidad del aire en funcionamiento o en reposo.
A.1.7 De la clasificación de las áreas.
Las áreas limpias destinadas a la fabricación de preparaciones
estériles deben de cumplir con la clasificación en grados A, B, C,
D.
NOTA No.1
Grado A
Es el área específica de operaciones de alto riesgo. Estas
condiciones se consiguen normalmente en cabina de flujo laminar.
Los sistemas de flujo laminar deben proporcionar una velocidad
homogénea del aire de 0.45 m/s + / - 20% en el punto de
trabajo.
Grado B
Entorno para el área de grado A, en el caso de preparación y
llenado aséptico.
Grado C y D
Áreas limpias para realizar fases menos críticas de la fabricación
de medicamentos estériles.
TABLA A 1 -CLASIFICACIÓN DE
PARTÍCULAS DE AIRE CORRESPONDIENTE A LOS DIFERENTES
GRADOS.
(a) Con e l fin de alcanzar los grados de aire B, C, D, el número
de renovaciones del aire debe ser proporcional al tamaño del área,
del equipo y personal presente en la misma. El sistema de aire debe
estar provisto de filtros HEPA, para los grados A, B y C, los
cuales deberán estar ubicados al nivel del techo o pared.
(b) Las orientaciones dadas para el número máximo permitido de
partículas en las situación "en reposo", corresponde
aproximadamente a la Norma Federal 209 E de Estados Unidos de
Norteamérica y a las clasificaciones ISO de la forma
siguiente:
(c) Los grados A y B se corresponde con la clase 100, el grado C
con la clase 10,000 y el grado D con la clase 100,000. El requisito
y límite de ésta área dependerá de la naturaleza de las operaciones
que se realicen en ella.
TABLA A2 OPERACIONES QUE DEBEN
REALIZARSE
EN LOS DIVERSOS GRADOS.
A.1.8 Del control de partículas.
A fin de controlar el nivel de partículas de los distintos grados
se debe monitorear las áreas "en funcionamiento" y
documentarlo
A.1.9 Del monitoreo microbiológico de las áreas.
Se deben realizar controles microbiológicos de las distintas áreas
en funcionamiento y documentarlos. Los resultados deben incluirse
en la documentación del lote para su evaluación al momento de la
liberación del producto terminado.
NOTA No. 2
TABLA A3 Límites permitidos para
el monitoreo microbiológico
(a) Las placas de sedimentación individuales deben exponerse no
menos de cuatro horas.
A.1.10 De los límites de alerta.
Debe establecerse límites de alerta, si estos se superan se deben
adoptar medidas correctivas según los resultados del
monitoreo.
A.2 Producción Aséptica.
A.2.1 Generalidades.
La producción aséptica se debe realizar con materiales estériles y
en ambiente grado A con entorno de grado B.
A.2.2 De la elaboración y llenado.
La elaboración y llenado de formas farmacéuticas líquidas, sólidas
y semisólidas estériles deben realizarse en un ambiente de grado A
con un entorno de grado B, cuando el producto esté expuesto.
A.2.3 Del traslado de recipientes parcialmente
cerrados.
El traslado de recipientes parcialmente cerrados, como los
utilizados en la liofilización, antes de completar su cerrado, debe
realizarse en un ambiente de grado A con un entorno de grado B o
bien en bandejas de transporte cerradas en un ambiente de grado
B.
A.3 Producción con esterilización final.
A.3.1 Generalidades.
Las soluciones deben elaborarse en un ambiente de grado C, con el
objeto de obtener conteos microbianos y particulados bajos, aptos
para filtración y esterilización inmediatas. Las soluciones pueden
elaborarse en ambiente de grado D, siempre que se tomen medidas
adicionales para reducir al mínimo la contaminación, con el uso de
reactores herméticos.
El llenado de preparaciones parenterales, debe efectuarse en un
área de trabajo con flujo de aire laminar Grado A, en un ambiente
de grado C y las no parenterales se llenaran en un ambiente grado
C. La elaboración y el llenado de productos estériles semisólidos
deben realizarse en un ambiente de grado C antes de la
esterilización final.
A.3.2 De las condiciones de riesgo.
Cuando exista un riesgo inusual de contaminación para el producto
por el entorno, debido a que la operación de llenado sea lenta, los
recipientes tengan cuello ancho o estén expuestos necesariamente
durante más de nos segundos antes de su cierre, el llenado debe
hacerse en una área de grado A con un entorno al menos de grado
C.
A.4 Producción con esterilización por filtración
A.4.1 Generalidades.
La manipulación de la materia prima y la preparación de soluciones
deben realizarse en un ambiente grado C. Estas actividades pueden
efectuarse también en un ambiente grado D, siempre que se tomen
medidas adicionales para reducir al mínimo la contaminación, con el
uso de reactores herméticos antes de la filtración. Luego de la
filtración estéril, el producto debe manipularse y llenarse en
recipientes bajo condiciones estériles en un área de grado A o B
con ambiente de grado B o C respectivamente.
A.5 Personal.
A.5.1 Del número de personas en áreas limpias
En las áreas limpias sólo debe estar presente el número mínimo de
personas necesarias; esto es especialmente importante durante la
producción aséptica. Las inspecciones y controles deben realizarse
desde afuera de las áreas limpias.
A.5.2 De la capacitación específica del personal
El personal (incluyendo el personal de limpieza y mantenimiento),
que trabajan en dichas áreas deben someterse regularmente a
programas de capacitación relacionadas con la Buenas prácticas de
manufactura de productos estériles, incluyendo la higiene y
conocimientos básicos de microbiología. El ingreso de personas
extrañas a las áreas estériles, que no hayan recibido dicha
capacitación, deben ser supervisadas cuidadosamente.
A.5.3 De las condiciones de higiene y salud del
personal
El personal involucrado en la fabricación de preparaciones
estériles debe mantener altos niveles de higiene y limpieza. Tienen
la obligación de informar sobre cualquier situación de salud que
pueda influir en las condiciones ambientales. Deben efectuarse
exámenes periódicos al personal para determinar si existen dichas
condiciones.
A.5.4 Del ingreso a las áreas limpias.
A las áreas limpias no deben ingresar personas que visten ropa de
calle y el personal que ingresa a los vestidores debe usar uniforme
o vestimenta de uso en el laboratorio. Con respecto al cambio,
lavado de ropa y aseo personal se deben seguir procedimientos
escritos.
A.5.5 De las restricciones.
Las personas que ingresan en las áreas limpias no deben usar reloj
de pulsera, joyas, celulares, radio localizador, cosméticos y
ningún instrumento ajeno al uniforme de los cuales puedan
desprenderse partículas.
A.5.6 Del uniforme o vestimenta.
El tipo y material de ropa debe ser de acuerdo al proceso de
producción y al grado del área; el uniforme o vestimenta debe
usarse de tal forma que los productos estén protegidos de la
contaminación.
NOTA No. 3 Del tipo de uniforme o vestimenta de acuerdo al grado
del área
Uniforme o vestimenta necesaria para cada grado de área:
a. Grado D
Debe quedar cubierto totalmente el cabello, la barba y
bigote.
Debe usar un uniforme o vestimenta y zapatos o cubre-zapatos.
b. Grado C
Debe quedar cubierto totalmente el cabello, la barba y el
bigote.
Debe llevarse un uniforme o vestimenta de una o dos piezas,
ajustado en las muñecas, con cuello alto, con zapatos o
cubre-zapatos. Esta ropa no debe liberar ninguna fibra ni
partícula.
c. Grado A/ B
Un cobertor de cabeza o escafandra que debe cubrirla totalmente;
los bordes inferiores de dicho cobertor deben introducirse dentro
del cuello del traje; debe llevarse un uniforme o vestimenta de una
o dos piezas, ajustado en las muñecas, con cuello alto. Debe usarse
mascarilla, guantes estériles de látex que no contengan talco,
calzado esterilizado o desinfectado; la parte inferior de los
pantalones deben introducirse dentro del calzado y los extremos de
las mangas del uniforme deben introducirse dentro de los guantes.
El uniforme o vestimenta no debe liberar ninguna fibra ni partícula
y debe retener las partículas producidas por el cuerpo.
A.5.7 De las precauciones del uso de uniforme o
vestimenta
El uniforme del área no estéril no debe introducirse al vestidor
que conduce directamente a las áreas de grado B y C. El personal de
las áreas de grado A, B o C debe usar uniforme limpio y estéril,
según procedimiento escrito. El uniforme, las mascarillas y los
guantes se deben cambiar en cada sesión de trabajo.
A.5.8 Del lavado de uniformes o vestimentas.
La limpieza y el lavado del uniforme utilizado en el área limpia
deben efectuarse de tal forma que no se adhieran partículas
contaminantes que posteriormente puedan desprenderse de las mismas.
Se debe disponer dentro de las instalaciones de lavandería con un
área dedicada para este tipo de uniformes. Las operaciones de
lavado deben efectuarse de conformidad con procedimientos.
A.5.9 De la esterilización de uniformes.
Las operaciones de esterilización de uniformes o vestimentas deben
efectuarse de conformidad con procedimientos.
A.6 Instalaciones.
A.6.1 De diseño de las instalaciones.
Las instalaciones deben estar diseñadas para reducir el ingreso de
personal de supervisión o control y debe permitir que todas l as
operaciones puedan ser observadas desde el exterior.
A.6.2 De las características de las á reas.
En las áreas limpias, todas las superficies expuestas deben ser
lisas, impermeables, sin fisuras, con curvas sanitarias, que
permitan la aplicación repetida de agentes de limpieza, y
sanitización. No se permiten puertas corredizas.
A.6.3 De los cielos rasos o cielos falsos.
Los cielos falsos o cielos rasos, deben ser lisos y sellarse
herméticamente para prevenir la contaminación proveniente del
espacio libre.
A.6. 4 De las tuberías, duetos y otros servicios.
Las tuberías, duetos y otros servicios deben estar empotrados e
instalados de manera que faciliten su limpieza, para evitar
contaminación o acumulación de polvo.
A.6.5 De las instalaciones de lavado.
Las instalaciones para e l lavado de utensilios y drenajes son
prohibidos en las áreas de grado A, B o C utilizadas para la
fabricación aséptica. Cuando sea necesario instalarlas en las áreas
grado D, debe diseñarse, ubicarse y mantenerse de tal manera que se
reduzca al mínimo el riesgo de contaminación microbiana. Deben
contar con drenajes y tapas tipo sanitario.
A.6.6 De los vestidores.
Los vestidores deben estar diseñados como esclusas y se utilizarán
para proporcionar separación física de las diferentes etapas de
cambio de uniformes, para minimizar así la contaminación microbiana
y por partículas del uniforme o vestimenta. Los vestidores deben
contar con diferenciales de presión. La fase final del vestidor
debe tener en situación de reposo, el mismo grado que el área a la
que conduzca. Las instalaciones para el lavado de manos deben estar
ubicadas solamente en la primera fase de los vestidores, nunca en
los lugares donde se realizan trabajos asépticos.
A.6. 7 De las esclusas.
Se debe contar con esclusas para el acceso de personas y
materiales, las cuales deben diseñarse para reducir la
contaminación procedente del entorno
A.6. 8 Del paso a través de esclusas.
Las puertas de una esclusa no deben abrirse simultáneamente. Debe
disponerse de un sistema de cierre ínter bloqueado o un sistema de
alarma visual / auditivo para prevenir la apertura simultánea de
las puertas.
A.6.9 De la clasificación del aire en las esclusas.
La clasificación del aire requerida para el la esclusa depende de
su diseño y aplicación. Debe controlarse y en caso de elaboración
aséptica, debe ser al menos de grado D.
A.6. 10 De la efectividad de las esclusas
Las esclusas deben utilizarse sólo después de verificar su
efectividad. Esta verificación debe tener en cuenta todos los
factores críticos de la tecnología de las esclusas, como la calidad
del aire del interior y del exterior (entorno) de la esclusa,
sanitización, proceso de transferencia e integridad de la
esclusa.
A.7 Sistemas de aire
A.7.1 De los diferencia les de presión.
La entrada de aire filtrado debe mantener una presión positiva y un
flujo de aire respecto a las áreas adyacentes de grado menor en
todas las condiciones de trabajo y debe barrer eficazmente al área.
Las áreas adyacentes de grados diferentes deben tener un gradiente
de presión.
A.7.2 De las medidas de control
Debe instalarse un sistema de alarma para detectar las fallas en el
suministro de aire. Las áreas entre las cuales es importante que
haya diferenciales de presión deben disponer del indicador
correspondiente.
Los diferenciales de presión se registrarán periódicamente quedando
documentados.
A.7.3 Del mantenimiento.
Cuando sea posible las operaciones de mantenimiento y reparaciones
deben realizarse fuera del área estéril, de lo contrario debe
llevarse a cabo de acuerdo a un procedimiento que garantice la
esterilidad del área o proceso.
A. 8 Sistemas de agua
A.8.1 Del agua para productos farmacéuticos estériles
E l agua para productos farmacéuticos estériles se producirá,
conservará, distribuirá y almacenará de manera que se evite el
crecimiento microbiano, de acuerdo con procedimientos
establecidos.
A.8.2 De la obtención del agua.
La obtención de agua para productos farmacéuticos estériles debe
ser a partir de agua previamente tratada por diferentes mecanismos
de purificación.
A.8.3 Del muestreo.
Debe existir un procedimiento de muestreo en el cual se definan los
puntos y su rotación.
A.8.4 Del monitoreo.
El agua para la producción de productos farmacéuticos estériles
debe monitorearse periódicamente en diferentes puntos de muestreo
para detectar contaminación química, microbiológica y endotoxinas.
Debe conservarse registros de los resultados del monitoreo y de
cualquier medida adoptada.
A.8.5 De la conservación.
En la producción, almacenamiento y distribución de agua, se debe
impedir el crecimiento microbiano, recurriendo a una circulación
constante con una temperatura de 80ºC o no más de 4 ºC, cuando se
requiera almacenar para ser utilizada en la producción.
A.8.6 Del uso.
Cada lote de producción de agua para inyectable debe ser aprobado
por Control de Calidad previa realización de los controles
analíticos físico químicos, microbiológicos y endotoxinas
bacterianas, excepto cuando existan sistemas validados.
A.9 Equipo
A.9.1 De la esterilización.
Los equipos que se utilicen en los procesos de fabricación de
productos estériles, deben ser esterilizados por medio de vapor,
calor seco u otros métodos.
A. 9. 2 Del mantenimiento.
Siempre que sea posible los equipos, accesorios y servicios deben
diseñarse e instalarse de forma que las operaciones, el
mantenimiento y las reparaciones se realicen fuera del área
limpia.
El equipo reparado cuando ingresa a un área limpia se sanitizará y
esterilizarán las partes del equipo, cuando sea posible.
A.9.3 Del mantenimiento dentro del área.
Cuando el mantenimiento de los equipos se efectúa dentro del área
limpia, deben emplearse instrumentos y herramientas esterilizados,
y el área debe ser sanitizada antes de iniciar el proceso.
A.9.4 Del mantenimiento preventivo.
Todo el equipo, los sistemas de esterilización, sistema de aire,
sistemas de tratamiento y almacenamiento de agua, deben ser objeto
de mantenimiento planificado; y su posterior utilización deberá ser
aprobada.
A.10 Sanitización.
A.10.1 Del área
La sanitización del área limpia es especialmente importante. Debe
limpiarse de acuerdo a un procedimiento y a un programa de rotación
de los sanitizantes Y controlarse periódicamente
A.10.2 De los sanitizantes y detergentes
Los sanitizantes y detergentes que se utilicen, deben someterse a
control en cuanto a su contaminación microbiana; las diluciones se
deben mantener en recipientes limpios e identificados conservándose
durante un periodo definido. Si un recipiente está parcialmente
vacío no debe completarse a volumen.
A.10.3 Del monitoreo microbiológico de las áreas
Durante las operaciones, las áreas limpias deben monitorearse
mediante el conteo microbiano de aire y superficie a intervalos
programados. Cuando se llevan a cabo operaciones asépticas, dicho
monitoreo debe ser más frecuente para asegurar que el ambiente esté
dentro de las especificaciones. Debe tenerse en cuenta los
resultados del monitoreo, para la posterior autorización de los
lotes. Se debe controlar también regularmente la calidad de aire
respecto a la cantidad de partículas. Después de la validación de
sistemas, sanitización o limpieza es conveniente efectuar
controles, aun cuando no se efectúen operaciones de
producción.
A.11 Producción
A.11.1 Generalidades.
Durante todo el proceso de producción deben tomarse precauciones
para minimizar la contaminación, incluidas las fases previas a la
esterilización.
A.11.2 De la actividad.
Las actividades efectuadas en las áreas limpias deben reducirse al
mínimo, especialmente cuando se están efectuando operaciones
asépticas, y el movimiento de personal debe ser controlado y
metódico, para evitar la liberación excesiva de partículas y
microorganismos. La temperatura y humedad del ambiente deben
controlarse teniendo en cuenta la naturaleza de la vestimenta
utilizada.
A.11.3 De la presencia de envases y materiales.
Debe reducirse al mínimo la presencia de envases y materiales que
puedan desprender fibras en áreas limpias y evitarse completamente
cuando se está efectuando un proceso aséptico.
A.11.4 Del manejo e identificación de componentes, envases y
equipos.
Los componentes, envases y equipos deben manipularse de forma que
no se contaminen después de su sanitización. Deben identificarse
adecuadamente de acuerdo a la etapa del proceso.
A.11.5 Del tiempo de utilización de componentes, envases y
equipo.
El intervalo entre el lavado, secado y esterilización de los
componentes, recipientes de productos a granel y equipos, como
también el intervalo entre la esterilización y el uso, deben ser lo
más breves posibles y deben someterse a un límite de tiempo según
procedimiento escrito.
A.11.6 Del intervalo de preparación y filtración.
Debe definirse un tiempo máximo autorizado entre el inicio de la
preparación de una solución y su esterilización o filtración a
través de un filtro de retención microbiana, para cada producto,
teniendo en cuenta su composición y el método de almacenamiento
previsto.
A.11.7 De los límites de contaminación.
La contaminación microbiológica debe ser mínima antes de la
esterilización. Todas las soluciones, especialmente las destinadas
a parenterales de gran volumen, deben pasar a través de un filtro
de esterilización inmediatamente antes del proceso de llenado.
Cuando se trata de soluciones acuosas en recipientes cerrados
herméticamente deben estar protegidos todos los orificios de salida
de presión.
A.11.8 Del ingreso de materiales, equipo.
El ingreso de los materiales, envases y equipos en el área limpia,
cuando se esté realizando un trabajo aséptico, deben esterilizarse
e introducirse en el área mediante equipos de esterilización de
doble puerta situados en la pared, o mediante un procedimiento que
proporcione el mismo resultado de no introducir
contaminantes.
A.11.9 Del suministro de gases.
Los gases no combustibles deben suministrarse filtrado a través de
filtros de retención microbiana (filtros esterilizantes).
A.11.10 De la comprobación de las operaciones
asépticas.
El empleo de medios de cultivo que estimulan el crecimiento
bacteriano en ensayos destinados a simular las operaciones
asépticas (llenado de medios estériles, "llenado de caldos"),
constituye un factor importante de la comprobación general de un
proceso aséptico.
Nota No. 4
Tales ensayos deben reunir las siguientes características:
a. Debe simular lo más fielmente posible operaciones reales
teniendo en cuenta factores tales como: complejidad de las
operaciones, número de empleados que están trabajando y el tiempo
de duración.
b. Debe ser posible que en el (los) medio(s) seleccionado(s) se
pueda cultivar un amplio espectro de microorganismos incluyendo
aquellos que se esperaría encontrar en un ambiente donde se efectúa
el llenado.
c. Debe incluir número suficiente de unidades de producción para
que se tenga alto grado de seguridad de que al existir, podrían ser
detectados aún niveles bajos de contaminación.
Se recomienda la inclusión de un mínimo de 3,000 unidades de
producción en cada llenado de caldo. Se debe procurar llegar al
nivel 0 de crecimiento debiendo ser considerada inaceptable
cualquier cifra posterior a 0.1% de unidades contaminadas. Toda
contaminación debe ser investigada. Los llenados de caldo deben
repetirse a intervalos regulares, y siempre que tenga que
efectuarse una comprobación como resultado de alguna alteración
significativa en la producción, instalaciones, equipos u
operaciones de procesado.
A.12 Esterilización
A.12.1 Generalidades.
Se puede efectuar la esterilización por medio de: calor húmedo o
seco, óxido de etileno (u otro agente esterilizador apropiado), por
filtración o por radiación ionizante. Cada método tiene sus
aplicaciones y limitaciones particulares.
A.12.2 De la validación de los procesos de
esterilización.
Deben validarse y documentarse todos los procesos de
esterilización.
A.12.3 De la validez del proceso.
Debe demostrarse que el proceso de esterilización es eficaz para
alcanzar los niveles de esterilización deseados, según
procedimiento escrito. La validez del proceso deberá verificarse a
intervalos programados, como mínimo una vez al año, y siempre que
se ha introducido modificaciones significativas al equipo. Deben
conservarse registros de los resultados.
A.12.4 De los indicadores biológicos.
En caso que se utilicen indicadores biológicos, deben adoptarse
precauciones estrictas para evitar la transferencia de
contaminación microbiana a partir de los mismos. Deben almacenarse
y utilizarse de acuerdo con las instrucciones del fabricante y su
calidad se comprobará mediante controles positivos
A.12.5 De la identificación de las cargas.
Debe existir un procedimiento escrito para evitar la confusión de
los productos que han sido esterilizados de aquellos que no han
sido esterilizados.
Nota No. 5
Pueden utilizarse indicadores como cinta de autoclave, cuando sea
apropiado, para indicar si un lote (o sub lote) ha pasado o no por
un proceso de esterilización, pero estos indicadores no aseguran de
forma confiable que el lote sea estéril en realidad.
A.12.6 De los registros
Deben existir registros de cada ciclo de esterilización. Estos
registros se verificarán como parte del procedimiento de aprobación
del lote.
A.13 Esterilización por calor
A.13.1 Del control y registro de temperatura.
Cada ciclo de esterilización por calor debe registrarse mediante
equipo apropiado, y con la debida precisión. La temperatura debe
registrarse en el punto más frío de la carga o de la cámara cargada
habiéndose determinado éste punto durante la validación; ésta debe
ser verificada. Los controles deben formar parte del registro del
lote. Pueden emplearse indicadores químicos o biológicos, pero
éstos no deben reemplazar a los controles efectuados por medios
físicos.
A.13.2 Del tiempo.
Debe dejarse tiempo suficiente para que toda la carga alcance la
temperatura necesaria antes de iniciar el cómputo de tiempo de
esterilización. Dicho tiempo tendrá que determinarse para cada tipo
de carga que se vaya a tratar.
A.14 Esterilización por calor húmedo.
A.14.1 Del control y registro de temperatura y
presión.
La esterilización por calor húmedo es apropiada solamente para
materiales que pueden humedecerse y para soluciones acuosas. Para
controlar éste proceso debe tenerse en cuenta la temperatura y la
presión. Normalmente el instrumento que registra la temperatura
debe ser independiente del utilizado para el control y se debe
utilizar un indicador de temperatura también independiente, cuya
lectura de temperatura debe comprobarse durante el período de
esterilización. Si se trata de esterilizadores que tienen drenaje
en el fondo de la cámara es necesario registrar también la
temperatura en esa posición durante todo el período de
esterilización. Debe comprobarse frecuentemente la ausencia de
fugas en la cámara cuando forme parte del ciclo una fase de
vacío.
A.14.2 De los materiales a esterilizar.
Los materiales a esterilizar, que no estén en envases cerrados,
deben empacarse en material que permita la eliminación del aire y
la penetración del vapor pero que impida la contaminación después
de la esterilización. Todas las partes de la carga deben estar en
contacto con el agente esterilizador a la temperatura requerida
durante el tiempo necesario.
A.14.3 Del vapor.
Debe asegurarse que el vapor utilizado en la esterilización tiene
la calidad necesaria y que no contenga aditivos en un grado que
pudiera provocar la contaminación del producto o del equipo.
A.15 Esterilización por calor seco.
A.15.1 Del proceso de esterilización por calor seco.
En el proceso de esterilización con calor seco, el aire debe
circular dentro de la cámara, manteniéndose una presión positiva
para impedir la entrada de aire no estéril. El aire suministrado
debe pasar a través de un filtro HEPA. Cuando este proceso tenga
también el objetivo de eliminar los pirógenos, debe utilizarse como
parte de la validación pruebas con carga de endotoxinas.
A.16 Esterilización por radiación.
A.16.1 Del proceso de esterilización por radiación.
La esterilización por radiación se utiliza principalmente para
esterilizar materiales y productos sensibles al calor.
Nota No. 6:
Muchos medicamentos y algunos materiales de acondicionamiento son
sensibles a las radiaciones, por lo que éste método sólo podrá
permitirse cuando se haya confirmado experimentalmente la ausencia
de efectos nocivos sobre el producto.
A.16.2 De la dosis de radiación
Durante el proceso de esterilización debe medirse la dosis de
radiación empleando dosímetros independientes de la tasa de
radiación, que indique una medida cuantitativa de la dosis recibida
por el producto mismo. Los dosímetros deben insertarse en la carga
en número adecuado y suficientemente cercano entre ellos para
asegurar que haya un dosímetro en la cámara en todo momento. Cuando
se trata de dosímetros plásticos deben emplearse dentro del tiempo
límite según su calibración. Debe verificarse las absorbancia del
dosímetro poco después de su exposición a la radiación. Los
indicadores biológicos pueden emplearse solamente como un control
adicional. Los discos de colores sensibles a la radiación pueden
usarse para distinguir entre los envases sometidos a la radiación y
aquellos que no; dichos discos no son indicadores de una
esterilización adecuada. La información obtenida debe formar parte
del registro del lote.
A.16.3 De los envases.
Los procedimientos de validación deben garantizar que se tienen en
cuenta los efectos de las variaciones en la densidad de los
envases.
A.16.4 De la identificación de las cargas.
Los procedimientos de manipulación de materiales deben evitar la
confusión entre materiales irradiados y no irradiados. Cada paquete
debe llevar discos de color sensibles a la radiación para
distinguir entre envases que se ha sometido a la radiación y los
que no.
A.16.5 Del tiempo de radiación.
La dosis de radiación total debe administrarse durante un periodo
de tiempo determinado previamente.
A.17 Esterilización con óxido de etileno.
A.17.1 Del proceso de esterilización.
Este método solo debe utilizarse cuando no pueda aplicarse ningún
otro. Durante la validación del proceso, debe demostrarse que no se
produce ningún efecto nocivo sobre el producto y que las
condiciones y el tiempo permitidos para la liberación del gas son
suficientes para reducir el gas residual y los productos de
reacción a límites aceptables definidos según el tipo de producto o
material.
A.17.2 De las precauciones.
Es fundamental el contacto directo entre el gas y las células
microbianas; deben tomarse precauciones para evitar la presencia de
microorganismos que puedan estar encerrados en materiales como
cristales o proteínas desecadas. La naturaleza y la cantidad de los
materiales de acondicionamiento pueden afectar al proceso de forma
significativa.
A.17.3 De las condiciones.
Antes de su exposición al gas, debe establecerse un equilibrio
entre los materiales, la humedad y temperatura requerida por el
proceso. El tiempo empleado en esta operación debe considerarse en
relación con la necesidad de reducir al mínimo posible el tiempo
transcurrido antes de la esterilización
A.17.4 De los indicadores biológicos.
Cada ciclo de esterilización debe controlarse con indicadores
biológicos apropiados, utilizando el número de unidades de
indicadores de acuerdo al tamaño de la carga y distribuidas por
toda la carga. La información así obtenida deberá incluirse en la
documentación del lote.
A.17.5 Del manejo de los indicadores biológicos.
Los indicadores biológicos deben ser almacenados y utilizados de
conformidad con las instrucciones del fabricante y su desempeño
debe ser verificado mediante controles positivos.
A.17.6 Del control y registro.
En cada ciclo de esterilización se llevarán registros del tiempo
empleado en completar el ciclo, de la presión, temperatura, humedad
dentro de la cámara durante el proceso, y de la concentración del
gas así como de la cantidad total de gas utilizada. La presión y la
temperatura deben registrarse a lo largo de todo el ciclo en una
gráfica. Los registros deben incluirse en la documentación del
lote.
A.17.7 De la eliminación del gas residual.
Después de la esterilización, la carga debe conservarse de forma
controlada en condiciones de ventilación que permitan que el gas
residual y los productos de reacción se reduzcan hasta el nivel
definido. Este proceso debe ser validado.
A.18 Filtración de productos que no pueden esterilizarse en su
envase final.
A.18.1 Del proceso de filtración.
Los productos que no pueden ser esterilizados en el recipiente
final, pueden ser filtrados a través de un filtro estéril con poros
de 0.22 micras (o menos), o de uno con características equivalentes
de retención de microorganismos, en recipientes previamente
esterilizados.
A.18.2 Del uso de prefiltro o doble filtración.
Debido a los posibles riesgos potenciales del método de filtración
respecto a otros procesos de esterilización, puede realizarse una
filtración utilizando prefiltros y filtros de retención microbiana
o dos filtraciones en donde la segunda filtración se realiza
inmediatamente antes del llenado utilizando filtros de retención
microbiana. La filtración estéril final debe realizarse lo más
cerca posible al punto de llenado.
A.18.3 De los filtros.
No debe emplearse filtros que desprendan fibras, ni que contengan
asbesto.
A.18.4 De la integridad del filtro.
La integridad del filtro esterilizado debe comprobarse antes de su
utilización e inmediatamente después de su utilización por un
método aprobado, como la prueba de punto de burbuja, flujo de
difusión o mantenimiento de la presión. El tiempo empleado en
filtrar un volumen conocido de solución a granel y la diferencia de
presión que debe aplicarse en el filtro debe determinarse durante
la validación y será necesario registrar e investigar cualquier
diferencia importante que se de en estos parámetros durante la
fabricación normal. Los resultados de estos controles deben quedar
registrados en la documentación del lote.
A.18.5 Del uso del filtro.
No debe utilizarse el mismo filtro durante más de un día de trabajo
a menos que las especificaciones del filtro permitan la
reutilización previa esterilización, según procedimiento
escrito.
A.18.6 De la composición de los filtros.
El filtro no debe afectar al producto, reteniendo componentes de
éste, ni añadiéndole sustancias.
A.19 Acabado de productos estériles.
A.19.1 De sellado o cerrado de envases.
El cierre y sellado de los envases debe ser efectuado mediante
métodos debidamente comprobados, verificando la integridad por
medio de muestras representativas según procedimiento
escrito.
A.19.2 De los envases cerrados al vacío.
En los envases cerrados al vacío se comprobará el mantenimiento de
este vacío tras un periodo previamente determinado.
A. 19.3 De la inspección visual.
Los envases de productos parenterales llenos deben inspeccionarse
al 100 por ciento. Si la inspección es visual, debe efectuarse bajo
condiciones controladas de iluminación y fondo. Si se utilizan
otros métodos de inspección, éstos también deben validarse y los
aparatos empleados deben ser controlados a intervalos regulares.
Los resultados quedarán registrados
Nota No. 7
Los inspectores deben someterse a controles regulares de vista con
anteojos puestos, si los usan normalmente y durante las
inspecciones deben tener descansos frecuentes.
A.20 Control de Calidad.
A.20.1 De la prueba de esterilidad.
La prueba de esterilidad a la que se somete el producto terminado
debe ser considerada sólo como la última de una serie de medidas de
control, mediante la cual se garantiza la esterilidad y sólo puede
interpretarse como parte de un conjunto, que incluya los registros
de las condiciones ambientales y el proceso de los lotes.
A.20.2 De las muestras.
Las muestras que se tomen para el ensayo de esterilidad deben ser
representativas del conjunto del lote o lo que recomiendan las
farmacopeas oficiales.
Nota No. 8
Entre ellas deben incluirse especialmente muestras tomadas de las
partes del lote que se consideren con mayor riesgo de contaminación
como:
En el caso de productos que se hayan llenado asépticamente, las
muestras incluirán envases llenados al principio y al final del
lote y después de cualquier interrupción significativa del trabajo.
En el caso de productos que se hayan sometido a esterilización por
calor en su envase final, debe procurarse tomar muestras
procedentes de la parte potencialmente más fría de la carga.
A.20.3 De la aprobación de los lotes.
Los lotes que no cumplen la prueba inicial de esterilidad no pueden
ser aprobados sobre la base de una segunda prueba, a menos que se
lleve a cabo una investigación del tipo de organismo encontrado y
de los registros sobre las condiciones ambientales y el procesado
de los lotes, y como resultado de las misma se demuestre que la
prueba original no era válida.
A.20.4 Del monitoreo.
Cuando se trata de productos inyectables se debe monitorear el
control del agua, los productos intermedios y productos terminados
para verificar si contienen endotoxinas, empleando métodos
establecidos por farmacopea o que hayan sido validados en casos de
no ser oficiales, para cada tipo de producto. Para parenterales de
gran volumen el control del agua o de los productos intermedios
debe efectuarse en todos los casos, además de las pruebas del
producto terminado. Cuando una muestra no pasa la prueba debe
investigarse la causa y adoptarse las medidas correctivas
necesarias.
ANEXO B
(NORMATIVO)
B. Fabricación de Productos Farmacéuticos B-lactámicos
(Derivados penicilínicos y cefalosporinas)
B.1 De los requisitos.
El Laboratorio fabricante debe tener Permiso sanitario de
funcionamiento o licencia sanitaria correspondiente, cumplir con el
Reglamento de Buenas Prácticas de Manufactura y el anexo de
estériles cuando aplique; además de lo indicado en este
anexo.
B.2 PERSONAL
B.2.1 Del personal.
El laboratorio fabricante debe disponer de personal exclusivo para
la fabricación de B-lactámicos y en caso de rotación, se debe pasar
por un periodo de cuarentena no menor de siete días a menos que se
cuente con un procedimiento validado para disminuir ese
periodo.
B.2.2 De la prueba de sensibilidad.
A todo el personal que labora en el laboratorio fabricante, se le
debe realizar la prueba de sensibilidad para este tipo de producto,
como mínimo una vez al año. A las personas autorizadas que ingresen
al mismo se les debe realizar esta prueba previamente.
B.2.3 De la capacitación.
El personal que labora en estas áreas debe recibir capacitación
específica, y la efectividad práctica debe evaluarse en forma
periódica.
B.2.4 De la salida de personas.
El personal y toda persona autorizada que ingrese a las
instalaciones, antes de salir del laboratorio fabricante, deben
ducharse con agua y jabón alcalino, con el objeto de minimizar la
contaminación.
B.2.5 De los uniformes.
Los uniformes que usa el personal que está en contacto con los
productos deben cubrir en su totalidad el cuerpo y ser de uso
exclusivo. Antes de lavarse o desecharse deben descontaminarse o
desactivarse, de acuerdo a un procedimiento escrito.
B.2.6 Del equipo de protección.
Los operarios deben usar equipo de protección durante todo el
proceso productivo.
B.3 Instalaciones
B.3.1 Generalidades.
Debe contar con edificios separados y autónomos o instalaciones
independientes y autónomas para la fabricación de
B-lactámicos.
B.3.2 Del acceso.
El acceso a las áreas de producción debe ser solo para personas
autorizadas, previa capacitación y de acuerdo a un procedimiento
escrito
B.3.3 De las esclusas.
Debe existir esclusas independientes para el ingreso de operarios y
materiales, para todas las áreas de producción (a excepción de
empaque secundario) dichas esclusas deben contar con diferenciales
de presión que eviten la salida de contaminantes a las áreas
adyacentes.
B.3.4 De la sanitización de las áreas.
Se debe contar con un procedimiento escrito para la desactivación y
sanitización de las áreas.
B.3.5 De las trazas en las áreas.
Se debe realizar análisis de trazas después de la desactivación y
sanitización de las áreas, dejando registros de los mismos.
B.3.6 Tratamiento de aguas residuales.
Los laboratorios fabricantes deben de contar con un sistema para el
tratamiento de aguas residuales, cumpliendo con los parámetros
ambientales, establecidos en la legislación ambiental de cada país
centroamericano.
B.4 Sistema de aire
B.4.1 De las características.
El sistema de aire debe garantizar que el aire recirculado carece
de contaminación y la fracción que sale al exterior esté libre de
producto y contaminantes, utilizando filtros HEPA terminales.
B.4.2 De los diferenciales de presión.
Deben existir dispositivos para medir los diferenciales de presión
y su correspondiente registro.
B.4.3 De la desactivación, limpieza y destrucción
Debe existir un procedimiento escrito y registro para la
desactivación, limpieza de duetos, destrucción de residuos y
filtros usados en las instalaciones.
B.5 Equipos.
B.5. 1 Generalidades.
Deben existir equipos exclusivos para estás áreas.
B.5.2 De la sanitización.
Se debe contar con un procedimiento escrito para la desactivación y
sanitización del equipo.
B.5.3 De las trazas.
Se debe realizar análisis de trazas después de la desactivación y
sanitización de los equipos, dejando registros de estos.
B.5.4 Del mantenimiento.
El mantenimiento preventivo de los equipos debe realizarse de
acuerdo a un programa y procedimiento escrito, el cual se debe
ejecutar dentro de las instalaciones, dejando registros.
B.6 Control de calidad
B.6. 1 Del traslado de las muestras para control de
calidad.
Previo al traslado de las muestras para verificación de la calidad
a otras instalaciones de la misma empresa se debe desactivar el
recipiente de acuerdo a un procedimiento escrito.
ANEXO C
(NORMATIVO)
C. Fabricación de Productos con Hormonas y Productos
Citostáticos.
C.1 De los requisitos.
El Laboratorio fabricante de estos productos deben tener Permiso
sanitario de funcionamiento o Licencia sanitaria correspondiente y
cumplir con el Reglamento de Buenas Prácticas de Manufactura y el
anexo de estériles cuando aplique; además de lo indicado en este
anexo.
C.2 Generalidades.
Para la fabricación de productos citostáticos se debe realizar en
edificios separados y autónomos o instalaciones independientes y
autónomas.
En el caso de la fabricación de productos con hormonas se debe
realizar en áreas segregadas, pudiéndose trabajar por campaña y
validando sus procesos de limpieza y producción.
C.3 Personal.
C.3.1 De la protección.
Se debe proporcionar indumentarias protectoras con las siguientes
características:
a) Uniformes protectores desechables confeccionados con materiales
de baja permeabilidad para la producción de éstos productos.
b) En el caso de producción de productos estériles, la tela del
uniforme no debe desprender partículas.
e) El uniforme debe ser manga larga, puños y tobillos
ajustados.
d) Guantes de látex desechables, libre de talco.
e) Mascarilla o respirador de vapores y partículas con filtros
HEPA.
f) Lentes protectores.
g) Cofia y escafandra
C.3.2 De la capacitación.
El personal que labora en estas áreas debe recibir capacitación
específica, y la efectividad práctica debe evaluarse en forma
periódica.
C.3.3 De la salida de personas.
El personal y toda persona autorizada que ingrese a las
instalaciones, deben ducharse antes de salir del laboratorio
fabricante.
C.3.4 De los controles clínicos.
A todo el personal que labora en estas áreas, se le debe determinar
los niveles hormonales y citostáticos, de acuerdo a procedimientos
escritos.
C.3.5 Del acceso del personal.
El acceso a las áreas de producción debe ser solo para personas
autorizadas, previa capacitación y de acuerdo a un procedimiento
escrito.
C.4 Instalaciones
C.4.1 De las esclusas.
Deben existir esclusas independientes para el ingreso de operarios
y materiales, para todas las áreas de producción (a excepción de
empaque secundario), dichas esclusas deben contar con diferenciales
de presión que impidan la salida de contaminantes a las áreas
adyacentes.
C.4.2 Sanitización de las áreas.
Debe de contar con un procedimiento escrito para la desactivación y
sanitización de las áreas.
C.4.3 De las trazas en las áreas
Se debe realizar análisis de trazas después de la desactivación y
sanitización de las áreas, dejando registro de los mismos.
C.4.4 Tratamiento de aguas residuales.
Los laboratorios fabricantes deben de contar con un sistema para el
tratamiento de aguas residuales, cumpliendo con los parámetros
ambientales, establecidos en la legislación ambiental de cada país
centroamericano.
C.5 Sistema de aire.
C.5.1 De las características.
El sistema de aire utilizando filtro HEPA terminales, debe
garantizar que el aire recirculado carece de contaminación y la
fracción que sale al exterior esté libre de producto
fabricado.
C.5.2 De los diferenciales de presión.
Deben existir dispositivos para medir los diferenciales de presión
y su correspondiente registro.
C.5.3 De la desactivación, limpieza y destrucción.
Debe existir un procedimiento escrito y registro para la
desactivación, limpieza de duetos, destrucción de residuos y
filtros usados en las instalaciones.
C.6 Equipos
C.6.1 Generalidades.
Deben existir equipos exclusivos para estás áreas,
C.6.2 De la sanitización.
Se debe contar con un procedimiento escrito para la desactivación y
sanitización del equipo.
C.6.3 De las trazas.
Se debe realizar análisis de trazas después de la desactivación y
sanitización de los equipos, dejando registro de los mismos.
C.6.4 Del mantenimiento.
El mantenimiento preventivo de los equipos debe realizarse de
acuerdo a un programa y procedimiento escrito, el cual se debe
ejecutar dentro de las instalaciones, dejando registros del
mismo.
C.6.5 De la eliminación de los residuos y materiales.
Debe existir un procedimiento escrito que contemple la inactivación
e incineración de todos los residuos y materiales de limpieza, así
como la indumentaria protectora desechable.
C.7 Control de calidad
C.7.1 Del traslado de las muestras para control de
calidad.
Previo al traslado de la muestras para verificación de la calidad a
otras instalaciones de la misma empresa se debe desactivar el
recipiente de acuerdo a un procedimiento escrito.
-Fin del
Reglamento Técnico-
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